Ветеринарномедицинска фармакология

Нестероидни противовъзпалителни лекарства

Учебни цели С усвояването на материала в тази тема ще се получат знания относно:

Механизмът на действие на нестероидните противовъзпалителни лекарства; Ефектите на отделните групи нестероидни(те) противовъзпалителни лекарства; Нежеланите ефекти на нестероидните противовъзпалителни лекарства; Видовата чувствителност към нестероидните противовъзпалителни лекарства; Клиничните показания на нестероидните противовъзпалителни лекарства.

Темата включва:

1. Механизъм на действие.
2. Фармакокинетика.
3. Класификация на НСПВЛ според химическата структура.

1. Механизъм на действие

Нестероидните противовъзпалителни лекарства (НСПВЛ) осъществяват своето действие чрез  потискане на ензима арахидонат циклооксигеназа, в следствие на което се намалява продукцията на простагландини (PG) и тромбоксани. Някои от тях потискат и 5-липоксигеназата (LOX) и последващия синтез на левкотриени. Основните ефекти на НСПВЛ са антифлогистичен, аналгетичен и антипиретичен. Те са по-ефективни при остро възпаление и потискат слаба до средно силна болка от мускулно-ставен произход при остеоартрити, ревматоидни артрити и спондилити, главоболие, болки в зъбите и колики. Продължителното им приложение води до риск от стомашно-чревни и бъбречни нежелани ефекти.

PGG₂ и PGH₂ са нестабилни междинни простагландини, от които се образуват PGI₂ (простациклин, предимно в ендотела на кръвоносните съдове и предизвиква вазодилатация и инхибиране на тромбоцитната агрегация), TXA₂ (тромбоксан, предимно в тромбоцитите, води до агрегацията им и до вазоконстрикция), PGE₂ (основен медиатор във възпалителния процес, предизвикващ треска, контракции/отпускане на бронхиалната и стомашно-чревната гладка мускулатура, потискане секрецията на стомашен сок, стимулиране образуването на мукус, контракции на бременната матка, потискане на липолизата и освобождаване на невромедиатори), PGF_2α (предизвиква контракция на матката и лизиране на жълтото тяло) и PGD₂ (намиращ се в мастните клетки, води до вазодилатация и агрегация на тромбоцитите).

Циклооксигеназа 1 (COX₁) се намира в повечето тъкани (стомашна мукоза, бъбреци, вазкуларен епител, тромбоцити), вкл. кръвните клетки. Влияе върху тъканната хомеостаза. Инхибирането му от НСПВЛ е обратимо и компетитивно, но не и от аспирина.

Циклооксигеназа 2 (COX₂) се индуцира в клетките от възпалителните цитокини (интерлевкин IL₁, туморнекротичен фактор TNF_α) и е важен за продукцията на простаноидите. Открит е в мозъка, сърцето, аортата, бъбреците, костите и други тъкани. Индуцира се при нараняване и при патологични състояния като остеоартрити. Инхибирането му води до противовъзпалителен ефект, който се увеличава с времето. Потискането му води и до увеличаване на прага на чувствителност към болка. Циклооксигеназа 3 (COX₃) е открита в мозъка на куче и участва в индуцирането на треска.

Липоксигеназата стимулира образуването на левкотриени (LTB₁, LTB₄), които имат основна роля във възпалителния процес, пермеабилитета на кръвоносните съдове и хемотаксиса на неутрофили, адхезията към стените на кръвоносните съдове, тяхната агрегация и дегранулация.

Проявяват три основни ефекта чрез потискане на образуването на простагландини.

Противовъзпалителният ефект на НСПВЛ се дължи на потискане на компонентите от възпалителния и имунен отговор, които са свързани с продуктите от действието на COX₂: вазодилатация, оток и болка. Понижените нива на PGE₂ водят до стабилизиране на лизозомните мембрани, инхибиране на комплемента, фагоцитозата и левкоцитозата, потискане синтеза на мукополизахариди и хистамин, на образуването на реактивни кислородни радикали и окислителното фосфорилиране.

Антипиретичното действие се осъществява чрез балансирания ефект върху произвеждането (терморегулаторния център в хипоталамуса) и загубата на топлина (разширявяне на периферните кръвоносни съдове, изпотяване). Понижават единствено патологично повишената температура.

Аналгетичният ефект при болка, свързана с възпаление или тъканна травма се дължи на потискане на образуването на простагландини, които събуждат ноцицепцията за медиаторите на възпалението като брадикинин и субстанция П в ЦНС и периферно. Затова са ефективни при артрити, бурзити, болки от мускулен и съдов тип, болки в зъбите и костите. Могат да понижат дозата на опиоидите до 1/3 без да предизвикват зависимост. При главоболие аналгетичният ефект се дължи и на вазодилатацията на кръвоносните съдове в мозъка.

2. Фармакокинетика

НСПВЛ като слаби киселини се резорбират бързо от стомашно-чревния тракт. Свързват се във висока степен с албумина, което намалява разпределението им в тъканите. При комбинирането им с други лекарства с висок афинитет за свързване с албумина и значителен метаболизъм се създават предпоставки за нежелани лекарствени взаимодействия. Излъчването на различните НСПВЛ при отделните видове животни не е еднакво. Повечето от НСПВЛ се подлагат на метаболитни промени през І-та и ІІ-та фаза на метаболизъм в черния дроб. Малка част се излъчват непроменени чрез бъбреците и черния дроб. Употребата на НСПВЛ при котки се свързва често с нежелани ефекти поради недостатъчност в активността на цитохром P₄₅₀ ензимите и свързването с гликуроновата киселина. При новородени и възрастни пациенти може да се наложи коригиране на дозите, най-често понижаване.

Нежелани ефекти от НСПВЛ се наблюдават при използването на високи дози и за период по-дълъг от 7 дни. Те са по-чести при кучета и котки в сравнение с останалите видове животни и човек. При месоядните не се препоръчва употребата на парацетамол, аспирин, ибупрофен, индометацин и напроксен. Най-често нежеланите ефекти са свързани с гастроинтестинална токсичност (понижена продукция на мукус, повишена киселиност, намалено кръвоснабдяване на мукозата). Появата на язви по лигавиците на стомашно-чревния тракт, кръвоизливи и перфорация на лигавиците са най-честите сериозни последствия. Механизмът на описаните нежелани ефекти е свързан с намалените нива на PGE₂ и PGF_2α. Синтетичният аналог на PGE₂ мизопростол намалява гастро-интестиналната токсичност. Описана e нефротоксичност поради намалена ренална перфузия, предизвикана от понижени нива на PGE₂ и PGI₂ и последваща вазоконстрикция. Тя се съпровожда от оток, хиперкалемия и остра бъбречна недостатъчност. Възможни са и хепатотоксични ефекти. Намалената съсирваемост на кръвта и нарушената сърдечна функция се свързва по-често с приложението на селективни COX₂ инхибитори. Като антидоти се прилагат алпростадил или епопростенол. При забавяне на раждането поради приложение на НСПВЛ за прекратяване на ефекта им се използват мизопростол и динопростон.

Лекарствени взаимодействия с нежелани ефекти се наблюдават при съвместно приложение на НСПВЛ с гликокортикоиди поради повишаване на риска от стомашно-чревни усложнения; с вещества с висока степен на свързване с албумина и значителен метаболизъм като варфарин и други кумаринови производни, противогърчови субстанции, невролептици и транквиланти.

3. Класификация на НСПВЛ според химическата структура.

Енолни киселини – пиразолонови, пиразолидинови, оксикамови киселини.

Карбоксилни киселини – салицилова; карбо- и хетероциклични оцетни киселини (производни на индола, фенилоцетни и фенилпропионови производни); на антраниловите киселини – фенаминови и аминоникотинови производни.

Пиразолонови производни. Метамизолът притежава преди всичко антипиретично и аналгетично действие и поради отделяне на β-ендорфни в ЦНС. Ефективен е при колики и при болки във вътрешните органи. В по-слаба степен оказва  антифлогистичен и антиревматичен ефект.  

Пиразолидинови производни (фенилбутазон, оксифенбутазон, кебузон, суксибузон). Забранени са за употреба при селскостопански животни. Фенилбутазонът е разрешен за коне и кучета от FDA, САЩ. Потискат силно активността на COX₁ и COX₂, поради което притежават ясно изразен противовъзпалителен и аналгетичен ефект, но предизвикват сериозни нежелани ефекти.

Оксикамови производни (пироксикам и мелоксикам). Потискат по-силно активността на COX₂ от тази на COX₁. Поради това оказват предимно антифлогистичен, аналгетичен и антипиретичен ефект. Пироксикамът има биологичeн полуживот над 45 h при кучета. Мелоксикамът е регистриран за кучета и котки при хронични болки и възпаление при остеоартрит, и при постоперативна болка. Повторното приложение при котки може да предизвика остра бъбречна нeдостатъчност.  

Анилинови производни: Парацетамол. Има антипиретичен и аналгетичен ефект, не притежава противовъзпалително действие. Метаболизира се до амино-ацетил-пара-бензоквинон чрез хидроксилиране, след което се подлага на гликуронидиране и сулфатно свързване. Поради недостатъчност на свързването с гликуронова киселина е токсичен за котки. Има метхемоглобинизиращи свойства. Може да доведе до хипоксия, асфиксия и цианоза. Интоксикацията се лекува с венозно въвеждане на 1% метиленово синьо венозно, аскорбинова киселина и аналептици.

Салицилови производни (салицилова киселина (съдържа се във върба, трицветна теменуга), ацетилсалицилова киселина, натриев салицилат). Последните се превръщат в салицилова киселина в стомаха. Салициловата киселина действа антисептично, бактериостатично спрямо коки и колибактерии чрез потискане на синтеза на пантотенова киселина и противогъбично спрямо дерматофити. Под формата на 2% разтвори оказва кератопластичен, а в 20-30% разтвори кератолитичен ефект. Потиска необратимо COX₁ и COX₂, което води до понижаване на нивата на TXA₂ и на съсирваемостта на кръвта.  Оказва антипиретичен ефект чрез изпотяване, усилване на дишането и повишаване на въглехидратната обмяна. Действа антифлогистично и аналгетично по описания механизъм. Болкоуспокояващият ефект се обяснява и с понижаване на синтеза на цАМФ и чувствителността на рецепторите в таламуса. Липоксигеназата се потиска само от високи дози. Повишава отделянето на аденокортикотропен хормон (АКТХ), потиска протеолитичната (фибринолитичната) активност и понижава активността на Т-лимфоцитите. Действа антиалергично, десензибилизиращо и антитоксично. Компетитивен антагонист е на витамин К. Повишава отделянето на пикочна киселина. В ниски дози  усилва, а във високи – потиска сърдечната дейност. Има антизимотичен ефект при преживни животни след вътрешно въвеждане. При котки биологичният полуживот е 25-45 часа, при кучета 8 часа и при коне – 5 часа. Приложението й с натриев хидрогенкарбонат ускорява елиминирането й чрез урината намалява нежеланите ефекти. Освен типичната за НСПВЛ токсичност, салициловата киселина може да предизвика хипервентилиране с респираторна и метаболитна ацидоза. При овце е наблюдаван и белодробен оток. Лекуването на интоксикации включва промивка на стомаха, приложение на активиран въглен и алкализиращи вещества.  

Индолови производни (ииндометацин, сулиндак (предлекарство) и етодолак). Притежават силно антифлогистично, антиревматично, аналгетично и по-слабо антипиретично действие. Индометацинът проявява и силно изразени нежелани ефекти поради потискане на двете изоформи на циклооксигеназата. Етодолакът потиска селективно COX₂ и оказва силен антифлогистичен и аналгетичен ефект.

Фенилпропионови производни (кетопрофен, напроксен, карпрофен, флурбипрофен). Ибупрофенът не се използва във ветеринарната медицина поради честите нежелани ефекти и токсичност за кучета. Кетопрофенът има силно изразен антифлогистичен, антиревматичен, аналгетичен и антипиретичен ефект, поради потискане на COX₁ и COX₂. Представлява рацемична смес от лявовъртящ S(+) и дясновъртящ R(-) енатиомери. На първия се дължи противовъзпалителния ефект, а на втория – аналгетичния. Понижава нивата на TXB₂, 6-keto-PgF₁ и PgF₂. Потиска активността на липоксигеназата. Действа и хондропротективно. Напроксенът се прилага предимно при коне поради токсичност за дребните животни, понася се от бременни. Използва се при миозити. Флурбипрофенът и карпрофенът потискат по-силно COX₂ от COX₁ и оказват силен противовъзпалителен ефект при мастити.

Фенилоцетни производни (диклофенак, елтенак и лоназолак). Неселективно инхибират COX₁ и COX₂, оказват антифлогистичен, аналгетичен, антипиретичен и антиремватичен ефекти. Диклофенакът има ясно изразени нежелани ефекти при дълго приложение.

Аминоникотинови производни (флуниксинов меглумин и нифлуминова киселина). Флуниксиновият меглумин има силен антифлогистичен и аналгетичен ефект при остра и постоперативна болка. При коне потиска предимно COX₂, а при кучета – COX₁. Ефективен е при висцерални болки (колики), пирексия и ендотоксемия.

Фенаминови производни (меклофенаминова киселина, мефенаминова киселина и толфенаминова киселина). Не се използват при селскостопански животни. Единствено могат да се прилагат при кучета и коне. Меклофенаминовата киселина потиска двете изоформи на циклооксигеназата, слабо липоксигеназата и е ефективна при анафилактичен шок. Притежават антиексудативен, антипролиферативен, антиартритен и аналгетичен ефекти.

Коксиби (деракоксиб, фирококсиб, мавакоксиб, робенакоксиб). Действат като селективни инхибитори на COX₂. Прилагат се при пациенти, при които използването на другите НСПВЛ е съпроводено от риск от сериозни гастро-интестинални проблеми. Противопоказани са при сърдечни заболявания. Прилагат се вътрешно. Метаболизират се във висока степен в черния дроб (> 99%) и се свързват във висок процент с кръвните протеини (> 90%). Използват се за симптоматично лечение на остеоартрити и ревматоидни артрити. Притежават силно аналгетично действие, включително при болки във вътрешните органи. Използват се за контрол на пост-оперативната болка.

Тепоксалинът е неселективен COX₁ и COX₂ инхибитор, както и LOX инхибитор. Поради това се използва за третиране на хронични остеоартрити при кучета.

Ключови понятия

FDA	Food and drug administration, САЩ – Агенция по лекарствата и храните.
Аналгетичен ефект	Обезболяващ ефект, намаляване на чувството за болка.
Антипиретичен ефект	Противотемпературен ефект, намаляване на патологично повишената температура.
Антифлогистичен ефект	Противовъзпалителен ефект, потискане на възпалителната реакция.
Арахидонат циклооксигеназа (COX)	Ензим, активиращ синтеза на простагландини от арахидонова киселина.
Десензибилизиращо действие	Намаляване до премахване на чувствителността на организма спрямо въздействието на алергени.
Енантиомер	Една от двете огледални стереоизоформи с различни свойства.
Липоксигеназа (LOX)	Ензим, активиращ синтеза на левкотриени от хидропероксиейкозатетраенова киселина.
Ноцицепция (алгезия)	Способността да се изпитва болка, причинена от дадени стимули.
Пирексия	Повишена температура, фебрилен стадий.
Предлекарство	Субстанция, приложена в неактивна форма, която в последствие се активира чрез метаболизъм.

Литература

Ветеринарномедицинска фармакология, 1996 г.

Автори: Д. Друмев, Р. Гахниян-Мирчева, Д. Пашов, Ст. Вангелов

Rang & Dale's Pharmacology

Автори: H. P. Rang, M. M. Dale, J. M. Ritter, R. J. Flower, G. Henderson