Ветеринарномедицинска фармакология

Лекарства, влияещи върху сърдечната дейност

Учебни цели С усвояването на материала в тази тема ще се получат знания относно:

Механизъм на действие и показания на АЦЕ инхибиторите, включително възможности за съвместното им приложение с други лекарства; Лекарствата, използвани при хронична сърдечна недостатъчност с декомпенсация; Лекарствени вещества, прилагани при остра сърдечна недостатъчност; Лекарства за контрол на кръвното налягане (вазодилататори); Класовете лекарства с антиаритмично действие и показанията им.

Темата включва:

1. Инхибитори на ангиотензин –конвертиращия ензим.
2. Лекарства с положителен инотропен ефект
3. Антиаритмични лекарства.
4. Вазодилататори.

Сърдечната дейност може да се повлияе от редица лекарства като представители от групата на адренотропните, холинотропните вещества, лекарства с ефект върху ЦНС и други. Като сърдечни лекарства се определят вещества с пряко [1] кардиотонично действие, използвани за лечение на форми на сърдечна недостатъчност с декомпенсационни явления. Лекарствата, повлияващи сърдечно-съдовата система се използват за контрол на остра или хронична сърдечната недостатъчност.

1. Инхибитори на ангиотензин –конвертиращия ензим

В резултат на понижената бъбречна перфузия, транспорт на натриеви йони към [2] macula densa и повишен тонус на симпатикуса се стимулира освобождаване на ренин. Ренинът активира превръщането на ангиотензиноген в ангиотензин І, който се преобразува в Ангиотензин ІI. Повишените нива на ангиотензин ІІ водят до стимулиране освобождаването на алдостерон, вазоконстрикция, жажда, освобождаване на ренин и норепинефрин, задържане на натрий и хипертрофия на кръвоносните съдове и сърцето. Активните вазодилататори (кинини) се превръщат в неактивни. Инхибиторите на ангиотензин–конвертиращия ензим (АCE) пречат на превръщането на ангиотензин І в ангиотензин ІІ и дезактивирането на кинините с вазодилататорен ефект. Те намаляват ефекта от активирането на каскадата ренин-ангиотензин-алдостерон.

Фармакологичният им ефект се изразява във вазодилатация на артериоли и вени чрез инхибиране на локално синтeзирания АСЕ в стената на съдовете, дори и при ниски нива на ренин. Те предпазват брадикинина от разграждане и така подпомагат вазодилататорния му ефект. Притежават слаб диуретичен ефект поради понижена секрецията на алдостерон и последващо намаляване на задържането на Na⁺. Противодействат на сериозните тъканни кардиоваскуларни промени. С изключение на каптоприл и лизиноприл те представляват предлекарства и активността им зависи от чернодробната функция. Показани са за продължителна терапия на хронична сърдечна слабост, особено при кардиомиопатия с разширяване на сърдечния мускул, хронична инсуфициенция на клапите и хипертрофична кардиомиопатия. Представляват първи избор при третиране на системна артериална хипертензия при кучета. Забавят развитието на хроничната бъбречна недостатъчност при котки и с по-малък успех при кучета. Възможните нежелани ефекти са понижено кръвно налягане, нарушена бъбречна функция, хиперкалимия (особено при комбиниране с К+ съхраняващи диуретици), нарушена функция на стомаха и азотемия. При поява на нежелани ефекти се намалява дозата на използвания диуретик и на АСЕ инхибитора, или последния се спира напълно.

Еналаприлът има добра бионаличност и е предлекарство на еналаприлата. При кучета максималните серумни нива се постигат между 4^-ия и 6^-ия h след вътрешно въвеждане. Активен е за около 14 часа. При котки максималните серумни нива се постигат между 2^-ия и 4^-ия h и може да се наблюдава 50% инхибиране на АСЕ до 2-3 дни след спиране на приложението. Излъчва се с урината и не причинява нежелани ефекти при недостатъчност на митралната клапа. Има удължено излъчване при бъбречна и хронична сърдечна недостатъчност. С успех се замества с по-ниски дози беназеприл.

Беназеприлът е първи избор при пациенти с нарушена бъбречна функция. Бионаличността му след вътрешно въвеждане е 40% и е предлекарство на беназеприлата. Многократното му приложение увеличава умерено плазмените концентрации. При кучета и котки максималните серумни нива се постигат за 2 часа. Излъчва се с урината и жлъчката (приблизително по 50%) при кучета. Понижава кръвното налягане при котки с нарушена бъбречна функция. С дози 0.25-0.5 mg/kg се постига 100%-во инхибиране на АСЕ. В рамките на 24 h след приема се постига над 90% инхибиране. В по-голямата си част се излъчва с изпражненията (85%) и едва 15% с урината.

Каптоприлът умерено разширява артериолите и по-слабо венулите. Намалява лявокамерното следнатоварване на сърцето. По-слабо понижава съпротивление на белодробните съдове и налягането в белодробните капиляри. Приложен на празен стомах има 75% бионаличност, която се понижава от храната до 30-40%. Максималният ефект се постига между 1-2-ия час след въвеждане и при кучета има продължителност до 4 h. Екскретира се чрез урината. Ефектът му се понижава от антиацидни лекарства и НСПВЛ.

Лизиноприлът е лизин-аналог на еналаприлата с директен АСЕ-инхибиращ ефект. Има ниска бионаличност от 20-25%. Максимален ефект се постига до 6-8 h след въвеждане и се прилага еднократно дневно.

2. Лекарства с положителен [3] инотропен ефект

Пимобендан: представлява несимпатомиметично, негликозидно инотропно лекарство с вазодилатиращи свойства. Повишава контрактилността на сърдечния мускул чрез увеличаване на чувствителността на мускулните влакна към Ca²⁺ йони и потискане на фосфодиестераза ІІІ (разрушаваща цАМФ). Действа вазодилататорно чрез потискане фосфодиестераза ІІІ. Притежава антицитокиново и антитромбиново действие. Метаболизира се в черния дроб до активен метаболит. Първична субстанция и метаболитът се  свързват с плазмените протеини над 90% и биологичният им полуживот на елиминиране е 0.5h и 2h, съответно. Разпределят се много добро в тъканите. Максималният им ефект продължава повече от 8 h след приложение. Потенцира се от b-блокери и Ca²⁺ антагонисти. Елиминира се с изпражненията.

Показан е при лечение на хронична сърдечна недостатъчност при кучета дължаща се на: хронична недостатъчност на митралната клапа и кардиомиопатия с дилатация. Комбинира се с диуретици, понякога с дигоксин. Дневната доза се прилага двукратно под формата на дъвчащи таблетки. Нежеланите му ефекти като намален апетит се установяват при 1/3 от пациентите. Могат да се наблюдават и летаргия, диспнея, диария, единични случаи на азотемия и слабост. Описани са спорадични случаи на повишена алкална фосфатаза, хеморагии, хиперактивност, захарен диабет, констипация, повишено слюноотделяне.

Дигиталисови гликозиди от напръстник: Активността им се дължи на агликона. Гликонът улеснява разтворимостта им. Дразнят локално и след вътрешно въвеждане. Резорбират се след вътрешно приложение, с изключение на гитоксинът. Застойните явления затрудняват резорбцията, поради което се налага  първата доза да се приложи инжективно. Някои от тях като дигитоксина се свързват с кръвните протеини над 80-90%, докато други като дигоксин - в ниска степен. Натрупват се в черен дроб, бъбреци, миокард, мускулатура. Търпят ентерохепатален кръговрат и кумулират. Представляват субстрати на транспортния П-гликопротеин. Дигитоксинът и гитоксинът се задържат в организма 20-25 дни. Изключение е ланатозид С. Отделят се като глюкурониди и сулфати с жлъчката и урината. Разграждат се в предстомашията на преживните. Излъчват се по-бързо при кучета в сравнение с котки.

Дигиталисовите гликозиди свиват кръвоносните съдове в областта на n. splanchnicus и разширяват тези в мозъка, бъбреците и коронарите. Подобряват кръвообращението и функцията на бъбреците. Нормализират кръвното налягане. Ефективни са само при запазени енергийни запаси на сърцето и при липса на дегенеративни промени в сърдечния мускул. Те проявяват противовъзпалителен ефект. Те повишават съкратимостта на TN-C субединицата на тропонина, след което  актиновите нишки (от тропомиозина) се свързват с миозина и се повишава активността на актомиозина. Са²⁺ йони потенцират ефекта им. K⁺ йони имат антагонистично действие.

Дигоксин (агликон в Digitalis lanata) Има положителен инотропен ефект и компетитивно инхибира Na-K-аденозинтрифосфатазата (ATФ-аза), намалява екстрацелуларния транспорт на Na йони и повишава нивата на Са²⁺ вътреклетъчно. Увеличава минутния и ударния обем на сърцето, както и съдържанието на гликоген и намалява нивата на млечната киселина. Води до по-ефективно оползотворяване на кислорода и по-добро напълване на коронарите. Оказва положителен тонотропен (тонус) и батмотропен (възбудимост) ефект. Има отрицателен [4] хронотропен ефект. Удължаване на диастолата се получава от по-високи дози. Дигоксинът удължава проводното време и рефрактерния период на A-V синус. Възбужда n. vagus и sinus caroticus. Приложението му води до регулиране на ритъма като забавя проводимостта на нервно-мускулният апарат. Той повлиява автоматизма и възбудимостта на сърцето. Антиаритмичният ефект се проявява при суправентрикуларни тахиаритмии, обусловени предимно от повишен тонус на парасимпатикус, нарушена функция на А-V синус и предсърдията. Подобрява чувствителността на барорецепторите в артериите, което подпомага потискането на невро-хормоналната активация.

Бионаличността му под формата на таблетки е 60% и 75% като инфуз. Резорбцията му се намалява при хранене, от приложение на адсорбенти и антиацидни лекарства. Стационарни концентрации се постигат за 7 дни при кучета, 10 дни при котки, 3-5 дни  при коне. Свърза се с кръвните протеини от порядъка на 27%. Претърпява минимален чернодробен метаболизъм и се излъчва предимно с урината.

Поради умерения положителен инотропен ефект е показан при хронична сърдечна недостатъчност: миокардна инсуфициенция, кардиомиопатия с разширяване на сърцето, хронично повишено налагане и препълване на сърцето (аортна недостатъчност, отворен дуктус артериозис, митрална или трикуспидална недостатъчност). Действа антиаритмично при суправентрикуларни аритмии но ефектът му е слаб при предсърдни фибрилации и не повлиява синусовия ритъм. По-често се започва лечение с поддържаща доза, приложена вътрешно и рядко с натоварваща или венозна доза. Нарушената бъбречна функция води до намаляване на клирънса и обема на разпределение. Обичайните дози могат да се окажат токсични при кахетични животни и такива с малко мускулна маса. Дигоксинът не е липоразтворим и може да се стигне до предозиране и при затлъстели животни. При приложението му се изисква контрол на серумните концентрации: след първата седмица се взема кръвна проба – 8-10 часа след поредната доза. Ефективната му концентрация е 0.8 ng/ml и се налага увеличаване на дозата с до 30% при по-ниски концентрации. При риск от интоксикация се прави 1-2 дни пауза и след това се прилага 50% от дозата. Необходимо е при терапията с дигоксин да се достигне [5] дигитализация. Тя представлява забавяне на сърдечната дейност до 50% от изходното ниво. При кучета терапевтичните концентрации са 0.8-2 ng/ml и терапевтични нива се достигат 2-4.5 дни след вътрешно приложение в дозов интервал от 12 h. При котки се прилага в 48 h дозов интервал и се постига 50% по-висока бионаличност след прием на течна лекарствена форма. При коне ефективната концентрация от 0.5-2 ng/ml се достигат за 1-2 h. При тях дигоксина претърпява съществен ентерохепатален кръговрат.

Противопоказан е при хронична кардиомиопатия; синусово или A-V заболяване, сериозни вентрикуларни аритмии. Затруднява вентрикуларното изпразване. Неефективен е при перикардиални заболявания и аритмии. Слабо действа при предсърдни фибрилации и не повлиява синусовия ритъм. Може да бъде токсичен за миокарда, без други признаци. При миокардна недостатъчност не се използва въвеждаща доза. Следят се кръвните нива. Забавянето на P-R интервала и признаците от стомашно-чревния тракт не са достатъчен ориентир за ефекта на дигоксина. Наблюдават се нарушения в сърдечния ритъм, вентрикуларни тахиаритмии, суправентрикеларни екстрасистоли, тахикардия, синусов блок, Mobitz I A-V блок. Натрупват се калциеви йони във високи концентрации в клетките на миокарда и електроактивността му става нестабилна. Може да се установи повишен тонус на симпатикуса, което води до повишен автоматизъм, нарушен рефрактерен период, аритмии. Стимулира се спонтанния автоматизъм, изразяващ се в повишен автоматизъм и късна деполяризация. Проблеми със стомашно-чревния тракт се появяват преди нарушенията в сърдечния ритъм. Възможни са анорексия, депресия, повръщане, диария. Дигоксина има директен ефект върху area postrema. Сред факторите, допринасящи за токсичността са хипокалимия (повече свободни места за свързване на дигоксина с Na-K-ATФаза), хиперкалцемия и натриемия (повишена токсичност); ренална дисфункция (забавен клирънс на гликозида). Нарушената функция на щитовидната жлеза също допринася за проявите на токсичност. При хиперфункция се повишава токсичността му, а при хипофункция се забавя клирънса, което налага намаляване на дозата. Хипоксията повишава чувствителността на миокарда. Възможни са лекарствени взаимодействия с квинидин. Той го измества от мускулатурата и забавя клирънса му. Верапамилът и амиодаронът (дилтиазем, празозин, спиронолактон, триамтерен) повишават плазмените му нива. Неомицинът и сулфасалазинът намаляват бионаличността му. Интоксикациите, свързани със стомашно-чревни признаци  се лекуват чрез спиране на терапията и възстановяване на електролитния баланс. При атриовентрикуларни нарушения се спира терапията и се прилагат  холинолитици, а при вентрикуларни аритмии се използват лидокаин или фенитоин при кучета. Венозно се прилагат калиеви йони, флуидна терапия срещу дехидратацията и за подпомагане на бъбречната функция. Пропранолол се използва при вентрикуларните тахиаритмии.

b – метилдигоксинът има 90-95% p.o. бионаличност. Няма кумулативен ефект. Фармакологичното му действие е като на дигоксина.

Строфантинът (K и G) дразни локално. Има ниска бионаличност, не се свързва с кръвните протеини и не кумулира. По-слабо възбужда n. vagus. Прилага се при остра сърдечна недостатъчност.

Адонитоксин (съдържа се в горицвета, Adonis vernalis). Локално не дразни. Не кумулира. Притежава още диуритичен, антиконвулсивен и седативен ефект.

Конвалатоксин (съдържа се в момината сълза, Convalaria majalis). Има по-слабо и по-бързо действие от дигиталисовите гликозиди. Не кумулира.

3. Антиаритмични лекарства

Целта на антиаритмичната терапия е да потисне напълно появата на екстрасистоли и да премахне риска от внезапна сърдечна смърт. Пълно контролиране на аритмиите е невъзможно, но се счита че те са овладени при >70-80% намаляване на честотата на ектопичните съкращения на сърцето, възстановяване на хемодинамиката и елиминиране на клиничните признаци. Антиаритмичните лекарства понижават степента на тахикардията, преустановяват пароксизмална тахикардия, потискат зараждането и провеждането на екстрасистоли.

Клас І антиаритмичните лекарства (клас ІА: прокаинамид, квинидин; клас ІВ: лидокаин, мексилетин, фенитоин; клас ІС: флекаинид, пропафенон) потискат автоматизма и възбудимостта, както и предаването на нервни импулси поради мембрано-стабилизиращите им свойства. Съвместната им употреба с други антиаритмични лекарства усилва ефекта им. Контраиндицирани са при блок на сърцето или се използват с повишено внимание при пациенти със синусова брадикардия, синусов синдром, атриовентрикуларен блок (първа или втора степен).

Клас ІІ антиаритмични лекарства са β-адренергични антагонисти (атенолол, пропранолол, есмолол, метопролол, карведилол), които потискат катехоламиновия ефект върху сърцето. Индицирани са при суправентрикуларни аритмии и при предсърдни фибрилации. При котки са показани при предсърдни и вентрикуларни аритмии. При кучета в комбинация с клас І антиаритмичните лекарства имат по-добър ефект в лечението на аритмиите. Те намаляват нуждите на миокарда от кислород, забавят сърдечния ритъм и понижават кръвното налягане.

Клас ІІІ антиаритмичните лекарства (соталол, амиодарон) удължават рефрактерния период без да намаляват проводимостта. Инхибират реполяризирането на калиевите канали.

Клас ІV антиаритмичните лекарства (калциеви антагонисти: дилтиазем, верапамил) се прилагат при  суправентрикуларни тахиаритмии; синусова брадикардия; интоксикация с дигиталис; атриовентрикуларен блок. Вентрикуларните аритмии обикновено не могат да се контролират с тях. Не се използват с β-блокери.

4. Вазодилататори

[6] Вазодилататорите са лекарства, които допълнително намаляват кръвното налягане и отока при пациенти със сърдечна недостатъчност поради съдоразширяващия ефект. Те биват вазодилататори на артерии и артериоли (намаляващи следнатоварването на сърцето чрез резистивните съдове), и на вени и венули (намаляващи преднатоварването на сърцето чрез капацитивните съдове). Съществуват и неселективни вазодилататори, влияещи на венули и артериоли.

Натриевият нитропрусид отпуска гладката мускулатура на артериите и вените. Най-добър ефект се постига чрез инфузия. Прилага се при строго следене на кръвното налягане.

Нитроглицеринът и изосурбидовият динитрат разширяват предимно вените и венулите. Те се метаболизират в стените на кръвоносните съдове до азотен оксид, който активирайки гуанилатциклазата води до натрупване на цГМФ. Последният активира протеин-киназа G, отварят се калиевите и се затварят натриевите канали, при което мускулатурата в съдовете се хиперполяризира и отпуска. Прилагат се при кардиогенен белодробен оток и при хронична сърдечна недостатъчност при пациенти с непоносимост към АЦЕ инхибиторите. Натриевият нитрит действа по-слабо и по-бавно от посочените вазодилататори на вените.

Хидралазинът директно отпуска гладката мускулатура на артериолите предимно в областта на n. splanchnicus, сърцето, мозъка и бъбреците. Прилага се в комбинация с фуроземид при кучета с недостатъчност на митралната клапа и белодробен оток поради свойството му да понижава следнатоварването на сърцето. Резорбцията и ефектът му са бързи. Претърпява ентерохепатален кръговрат в ниски дози. Понякога може да доведе до рефлекторна тахикардия и до засилен неврохуморален отговор с последващо задържане на натриеви йони и вода. При котки се среща и стомашен дискомфорт.

Ключови понятия

[1] Кардиотонично действие	Тоничен ефект върху сърцето.
[2] Macula densa	Епителни клетки в дисталния тубул, част от югстагломерулния апарат.
[5] Дигитализация	Забавяне на сърдечната дейност до 50% от изходното ниво.
[6] Вазодилататор	Лекарство, разширяващо кръвоносните съдове.
[3] Инотропен ефект	Усилва съкращенията на сърдечния мускул.
[4] Хронотропен ефект	Учестяване на сърдечната дейност.

Литература

Ветеринарномедицинска фармакология, 1996 г.

Автори: Д. Друмев, Р. Гахниян-Мирчева, Д. Пашов, Ст. Вангелов

Rang & Dale's Pharmacology

Автори: H. P. Rang, M. M. Dale, J. M. Ritter, R. J. Flower, G. Henderson