Ветеринарномедицинска фармакология

Лекарствени субстанции, действащи върху отделителната система

Учебни цели С усвояването на материала в тази тема ще се получат знания относно:

Физиологичните основи на диурезата и механизмът на действие на диуретиците; В коя част на нефрона действат различните диуретици; С какви лекарствени вещества могат да се комбинират диуретиците и с какви показания могат да се прилагат; Нежелани ефекти на диуретиците от отделните групи; Растения с диуретичен ефект.

Темата включва:

1. Механизъм на действие на диуретиците.
2. Осмотични диуретици.
3. Ацидотичните диуретици.
4. Кардиотонични диуретици.
5. Ксантиновите диуретици.
6. Сулфаниламидни производни
   1. Карбоанхидразни инхибитори;
   2. Тиазиновите диуретици;
   3. Сулфамоилантранилови производни.
7. Дихлорфеноксиоцетни производни.
8. Птеридинови производни.
9. Алдактонови антагонисти.
10.  Диуретици от растителен произход.

1. Механизъм на действие на диуретиците

[1] Диуретиците са лекарствени вещества, действащи върху нефрона. Те стимулират отделянето на урина предимно чрез повишено отделяне на натриеви йони и вода. Водят до повишено отделяне и на други електролити и могат да нарушат киселинно-алкалното равновесие в организма. Някои диуретици активират образуването и отделянето на ангиотензин и алдостерон. Това предизвиква намаляване на ефекта от антихипертензивната терапия. Поради това те се комбинират с β-блокeри или инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим. Във ветеринарната медицина се използват при генерализирани или локални (церебрални, на вимето, в областта на окото) отоци. Прилагат се при декомпенсирана сърдечна слабост, чернодробна и бъбречна недостатъчност, и ентеропатии със загуба на протеини.

В проксималния тубул се реабсорбират 65% от натрия и водата. Активирането на ренин-ангиотензиновата система в отговор на изчерпването на обема течност или спадането на кръвното налягане увеличава резорбцията на Na+ и вода в този сегмент. Na+ се реабсорбира чрез активен транспорт, зависещ от аминокиселини и гликоза, и чрез пасивна дифузия. Високата концентрация на карбоанхидраза в тубулните клетки генерира водородни йони. Водородните йони се заменят за Na+: Н+-Na+ антипорт. Филтрираните карбонати, Cl- и K+ йони се реабсорбират. В десцендентната извивка Na+ и Cl- йони не се реабсорбират. Те се концентрират в лумена, където се повишава осмоларитета на урината. В асцендентната извивка се реабсорбира 25% от филтрирания натрий. Тубулният епител е непропусклив за вода. Предвижването на йони, но не и на вода води до хипертоничност на медуларния интерстициум. Na+, К+ и Cl- йони се реабсорбират чрез активен транспорт. Калциевите и магнезиеви йони се реабсорбират чрез пасивна дифузия. В този сегмент образуваната първична урина е вече хипотонична.

В дисталния тубул се реабсорбира 10% от филтрирания натрий. Cl^- йони се транспортират с натриевите. Ca²⁺ йони се реабсорбират в този сегмен под контрола на паратиреидния хормон. Водата не се реабсорбира и урината продължава да се разрежда.

Увеличеното ниво на натриеви йони в събирателния тубул води до повишена загуба на Н⁺ и К⁺ йони и реабсорбция на Na⁺ йони (не повече от 4%). Поради това тиазидните диуретици и отмиващите диуретици, действащи в хенлиевата извивка, водят до хипокалемия и метаболитна алкалоза. Водата се реабсорбира единствено при наличие на антидиуретичен хормон в достатъчно високи концентрации.

2. Осмотични диуретици са група от електролити и неелектролити, които се филтрират чрез бъбречните гломерули, създават в тубулите хипертонична концентрация с висок осмоларитет и не се реабсорбират. Те понижават обратната резорбция на вода, което увеличава обема на урината. Има слаба екскреция на Na⁺ и Cl^- йони.

Чистата урея притежава [2] антисептично, антагонистично на р-аминобензоената киселина действие и повишава активността на сулфонамидите. Локално във високи концентрации оказва [3] лимфагоген и [4] кератолитичен ефект. Ускорява разграждането и изчистването на некротични тъкани. Подкожно дразни и предизвиква некрози. При бързо венозно въвеждане води до тромбози и флебити. След вътрешно въвеждане се резорбира, и се излъчва чрез бъбреците. Във високи дози увеличава диурезата от 2 до 4 пъти. При преживните се оползотворява от микрофлората на предстомашията, превръща се в белтъчини и не оказва диуретичен ефект. Не бива да превишава 30% от дажбата. Приложена венозно, оказва диуретичен ефект, като хипертоничен разтвор привлича течности от тъканите и действа противооточно. Понижава вътречерепното и вътреочното налягане. Може да доведе до отравяне поради съществено повишаване на нивото на амоняка и силно алкализиране на руменовото съдържание (pH може да достигне 8-9). Резорбира се бързо и се наблюдават признаци на интоксикация – безпокойство, нарушена координация, клонично-тонични конвулсии и диспнея, слюнотечение, колики и подуване на предстомашията. Лекува се с вътрешно приложение на оцетна киселина, млечна киселина, разредена глутаминова киселина, прясно руменово съдържание. Общото състояние се подобрява при въвеждане на l-аргинин и  l-метионин. Прилага се локално при рани, фистули, изгаряния, в комбинация със сулфонамиди (4:1).

Манитолът се филтрира чрез гломерулите и само 10% се реабсорбират през тубулите. Намалява реабсорбцията на вода. Води до отделянето на Na, урея и токсини. Усилва бъбречния кръвоток и намалява съпротивлението на кръвоносните съдове в бъбреците. Действа диуретично и чрез повлияване нивата на простагландините. Метаболизира се незначително. Показан е за венозно приложение при оток на мозъка, белия дроб, заболявания на черния дроб. Противопоказан е при бъбречни увреждания и [5] анурия.

Сорбитолът се прилага вътрешно като сладко вещество и не се метаболизира от инсулин. Във високи дози действа слабително, газогонно и жлъчеотделително. Въведен венозно като хипертоничен разтвор действа като осмотичен диуретик. Показан е при отоци, хистаминов шок при месоядни, бъбречна недостатъчност, [6] олигоурия, анурия, глаукома, менингит, кетоза при крави. Има [7] лаксативен ефект. Стимулира синтеза на витамини от В групата.

3. Ацидотичните диуретици създават ацидозно състояние, при което Na⁺ и Cl^- йони се излъчват през бъбреците заедно с вода. Влияят и чрез осмотични промени. Подсилват бъбречната токсичност на живачните съединения. Такъв диуретик е калциевият хлорид. Калциевите йони се превръщат в червата в калциев карбонат или калциев фосфат. Резорбираните хлорни йони изместват карбонатните йони и се свързват с натриевите, намаляват алкалните резерви в организма, повишават налягането в кръвта и се излъчват с натриевите йони и вода през бъбреците. Калциевият хлорид стимулира функцията на сърдечно-съдовата система. Амониевият хлорид се превръща в урея, а Cl^- йони действат по механизма, описан за калциевия хлорид. Подкислява урината.

4. Кардиотоничните диуретици подобряват кръвообръщението, премахват застойните явления. Водят до [8] хидремия, ускоряват кръвния ток през бъбреците и усилват гломерулната филтрация. Действат калийуретично. Дигиталисовите сърдечни гликозиди имат диуретичен ефект поради подобряване на кръвния поток към бъбреците.

5. Ксантиновите диуретици (теобромин, теофилин, аминофилин, кофеин) усилват сърдечната дейност и увиличават потока на кръв към бъбреците. Повишават пропускливостта на капсулата на Бауман-Шумлянски. Увеличават броя на действащите гломерули и понижават обратната резорбция на натрий и вода. Потискат инкрецията на вазопресин. По-активни са в алкална урина.

6. Сулфаниламидни производни

6.1. Карбоанхидразни инхибитори (тиадиазолни производни) са ацетазоламида и метазоламида. Ацетазоламидът локално не дразни и се резорбира след вътрешно въвеждане. Подтиска карбоанхидразата в бъбреците и понижава образуването на Н⁺ йони, както и отделянето им в лумена на тубулите в замяна на обратната резорбция на Na⁺ йони. По този начин понижава реабсорбцията на хидрокарбонатите и повишава тази на цитратите. Хидрокарбонатите, както натриевите и калиевите соли, увличат и водата. Повишава диурезата, алкализира урината и води до ацидоза и хипокалемия. Понижава вътреочното (чрез потискане на очната карбоанхидраза и на образуването на камерна течност) и интракраниалното налягане. Действието му продължава 12-14 часа. Ацидотичните диуретици намаляват ефекта му. Продължителното му приемане води до намаляване на ефекта му поради изчерпване на хидрокарбонатите в организма. Противопоказан е при животни с чернодробни заболявания, поради риск от предизвикване на чернодробна кома.

6.2. Тиазиновите диуретици (бензотиадиазонови производни – салуретици) понижават реабсорбциятя на Na⁺ йони. Водят до алдостерон зависима размяна на К⁺ за Na⁺, за да се съхранят Na⁺ йони. Хипохлоремията води до алкалоза. Стимулират Ca²⁺ реабсорбция, но увеличават секрецията на Mg²⁺ йони. Тези диуретици са умерено силни, поради това, че действат в дисталния тубул, когато около 90% от Na⁺ йони са вече реабсорбирани. Хидрохлоротиазидът понижава реабсорбцията на Na⁺ и Cl^- йони. Подтиска много слабо активността на карбоанхидразата. Понижава кръвното налягане и периферното съпротивление на кръвоносните съдове. Действието му започва 1-2 часа след приложение и продължава 12 часа. Намалява екскрецията на калций чрез повишена реабсорбция в дисталните тубули и може да се използва за предпазване от образуване на оксалатни камъни при кучета. Ефективен е за третиране на оток на вимето при крави. Може да се прилага продължително при сърдечна недостатъчност при кучета и котки. Ефективен е и при незахарен диабет поради намаляване на образуването на урина при такива пациенти по неизяснен механизъм. Други представители са хлоротиазид, центил (бендрофлуметиазид), циклопентиазид и трихлорметиазид.

6.3. Сулфамоилантранилови производни се наричат още калий отмиващи диуретици. Водят до хипокалемия, хипохлоремия, хипонатриемия и дехидратация. Имат диабетичен ефект и повишават нивото на белтъчната обмяна. Представители от тази група са фуроземид и клопамид. Фуроземидът повишава филтрацията в гломерулите. Понижава обратната реабсорбция на Na⁺, K⁺ и Cl^- йони в проксималната и дисталната част на тубулите и хенлиевите извивки. Потиска реабсорбцията на Ca²⁺ и Mg²⁺ йони. Активен е при алкалоза, ацидоза и азотемия. Действието му не се повлиява от pH на урината. Понижава кръвното налягане след 3 часа в продължение на 6 часа след венозно въвеждане и съответно след 6 часа и 12-24 часа след вътрешно приложение. При лактиращи крави се излъчва и с млякото. Повишава периферната съдова резистентност и не позволява развитието на емфизем и белодробни хеморагии след венозно въвеждане при коне, подложени на голямо натоварване. Може да се комбинира с осмотични диуретици при състояния на олигурия и остра бъбречна недостатъчност. Прилага се при хиперкалцемия в комбинация с калиев хлорид и при нефропатия при кучета и котки. Електролитен дисбаланс, водещ до дехидратация, мускулна слабост, хипокалемия и потискане на ЦНС може да се наблюдава при продължителното му приложение.

Хлорталидонът (изоиндолово производно) действа [9] салуретично в продължение на 3 дни, понижава реабсорбцията на Na⁺ и Cl^- натриеви и хлорни йони, и по-слабо на K⁺ йони и хидрокарбонати.

7. Дихлорфеноксиоцетни производни

Представител на дихлорфеноксиоцетни производни е етакриновата киселина, която действа салуретично като отмиващ диуретик, пречи на образуването на АТФ и води до хлорурия и натриурия.

8. Птеридинови производни

Представител на птеридиновите производни е триамтеренът, който увеличава отделянето на Na⁺ йони и хидрокарбонати, но намалява излъчването на K⁺ йони. Комбинирането му със салуретици съхранява калия и усилва диурезата. Може да се комбинира с дигиталисови гликозиди.

9. Спиронолаконът е алдактонов антагонист, действащ компетитивно на алдостерона. Повишава диурезата и намалява реабсорбцията на натрий в дисталните тубули, понижава отделянето на калий и урея. Комбинира се със салуретици.

10. Диуретици от растителен произход се съдържат в плода от хвойната (Fructus Juniperi), плода от магданоз (Fructus Petroselini) и брезовата пъпка (Gemma Betulae).

Живачните съединения, използвани в миналото като диуретици са забранени за употреба. Диуретичният ефект се дължи на салуретично действие, блокиране на АТФ-зависимия транспорт на Na⁺ и Cl^- йони в тубулите. Подтискат сукциндехидрогеназата. Предизвикват калийурия и хипохлоремична алкалоза.

Ключови понятия

[2] Антисептично действие	Предпазване от инфекция поради потискане развитието на микроорганизми.
[5] Анурия	Липса на образуване на урина.
[1] Диуретици	Лекарствени вещества, повишаващи отделянето на урина.
[4] Кератолитичен ефект	Отстраняване на горния слой на епидермиса.
[7] Лаксативен ефект	Улеснено изпразване на чревното съдържание, слаб очистителен ефект.
[3] Лимфагоген ефект	Стимулиране продукцията на лимфа.
[6] Олигоурия	Намалено образуване и екскреция на урина.
Салуретично действие	Действие на лекарства, водещи до екскреция на соли от организма чрез урината.
[8] Хидремия	Повишено съдържание на вода в кръвта.