Ветеринарномедицинска фармакология

Лекарства, влияещи косвено върху обмяната на веществата

Учебни цели С усвояването на материала в тази тема ще се получат знания относно:

Приложимите във ветеринарномедицинската практика алкални вещества и киселини; Приложението на солите, техните разтвори, както и показанията им; Принципи на флуидна терапия, терапия на метаболитна алкалоза и метаболитна ацидоза; Лекарства за контрол на хипокалцемията.

Темата включва:

1. Алкални вещества.
2. Киселини.
3. Соли.
4. Лекарствени вещества, използвани за терапия на хипокалцемия.
5. Електролитна и флуидна терапия

1. Алкални вещества

Към групата на алкалните вещества принадлежат силно алкални вещества, като натриева основа, калиева основа, калциев окис, калциева основа, натриев и калиев карбонат, използвани предимно като дезинфектанти. Приложени вътрешно неутрализират киселините. След резорбция алкализират организма и могат да предизвикат тетании. Натриевият хидрокарбонат, приложен външно осапунява мазнините и размеква епидермиса като улеснява отстраняването на струпеи, крусти и др. Приложен вътрешно, той води до силно алкализиране на стомашното съдържание, което провокира вторично повишаване на секрецията на солна киселина. При това се освобождава въглероден диоксид, който разпъва стените на стомаха и причинява дискомфорт. Улеснява придвижването на хранителни маси по дължината на стомашно-чревния тракт. След венозно въвеждане или след резорбция повишава алкалните резерви на организма, алкализира урината и повишава диурезата. Излъчва се чрез бъбреците и бронхите където улеснява движението на ресничестия епител. Натриевият лактат също алкализира организма, включително урината. Магнезиевият окис, приложен вътрешно, алкализира организма без да води до образуване на CO₂ и разпъване на стомаха. Метаболизира се до магнезиев хидрокарбонат и магнезиев двухлорид. Има слаб лаксативен ефект, основаващ се на осмотичен принцип. Образува неразтворими и по-малко токсични съединения с арсен, тежки метали и халогени, поради което се използва като антидот.
2. Киселини

Неорганичните киселини се използват предимно като дезинфектанти. Приложени вътрешно те повишават ацидитета в стомашно-чревния тракт и усилват секрецията на храносмилателни ензими. След резорбция те могат да доведат до ацидоза и да понижат pH на урината. Във високи концентрации могат да доведат до изгаряне. Солната киселина има бактерициден ефект, приложена вътрешно действа руминаторно и активира секрецията на пепсин и панкреатичен сок. Сярната киселина може да намери приложение като дезинфектант, а азотната киселина и като [1] каустично средство. Фосфорната киселина е с ефекти и показания, подобни на солната киселина. Въглеродната киселина след резорбция стимулира възбудимостта на дихателния център поради отделянето на CO₂, алкализира организма и увеличава диурезата.  Останалите й свойства са като на неорганичните киселини. Борната киселина освен бактериостатично, действа и фунгистатично. В ниски дози оказва седативен ефект. Тя кумулира.

Органичните киселини са по-слаби и след вътрешно приложение се преобразуват в соли, които след резорбция алкализират организма, включително и урината. Оцетната киселина оказва антисептичен ефект. Потиска метаболизма в предстомашията на преживните и се включва в цикъла на Кребс. Действа апетитостимулиращо. В зависимост от концентрациите проявява от адстрингентен до изгарящ ефект. Млечната киселина има сходни ефекти с тези на оцетната киселина. Проявява и трихомонацидно действие. Към тази група принадлежат и винената и лимонената киселини.

3. Соли

Натриевите соли са често приложими в практиката. Натриевият хлорид в хипертонични разтвори действа бактериостатично, микостатично и потиска ензимните процеси. Активира гранулацията на рани при външно приложение. След вътрешно въвеждане стимулира функцията на стомашно-чревния тракт.  Приложен вътрешно във високи концентрации при месоядни животни може да предизвика повръщане. След резорбция може да доведе до задържане на течности в организма, но приложен в хипертонични разтвори допринася за излъчването на течности и разнасянето на отоци. Високите дози предизвикват отравяне като най-чувствителни са свине и кокошки. Токсичността му се дължи на Na⁺ йон, които се задържа в клетките и последвалата хиперкалемия потиска сърдечната дейност.  При птиците подострото отравяне се характеризира с повишена жажда, липса на апетит, с потискане на яйценосенето и или снасяне на яйца с мека черупка (І-ва фаза) или със сънливост, посиняване на гребена, ригидност на мускулатурата и асфиксия (ІІ-ра фаза). Острото отравяне при свине преминава през ІІІ фази: от жажда и безпокойство през потиснат апетит и атаксия, тремор и посиняване на уши, крайници и корем до парализа и асфиксия. Лекува се с отстраняване на източника на NaCl, осигуряване на свободен достъп до вода, с приложение на спиронолактон и фуроземид. Прилага се симптоматична терапия. Натриевият сулфат се използва предимно като очистително лекарство под формата на 4% разтвори. При конете приложението му може да доведе до колики, поради което дозата не превишава 400 g/кон. Натриевият селенит представлява антиоксидант. Той има синергичен ефект с α-токоферола (витамин Е) е приложим при превенция и лечение на мускулна дистрофия и ексудативна диатеза. Неорганичните съединения на селена са по-токсични от органичните и могат да доведат до остро или хронични отравяне. Последното се характеризира с две форми („сляп вървеж” протичащ с парези и парализи и „алкална болест”, проявяваща се с деформации на роговите образувания).

Калиевите соли (калиев хлорид, калиев сулфат, калиев ацетат) имат по-силно дразнещо действие от натриевите. Влизат в състава на редица инфузионни разтвори. Калиевият сулфат има бърз очистителен ефект след вътрешно приложение. Калиевият и магнезиев аспарагинат подобряват притока на кислород към сърдечния мускул, регулират ритъма на сърцето, повишават нивата на енергийните вещества в клетките на миокарда.

Магнезиевият сулфат се използва вътрешно като очистително и като лекарство, стимулиращо отделянето на жлъчка. При инжективно приложение потиска ЦНС.

Калциевите соли могат да се прилагат според показанията си и лекарствената форма вътрешно, мускулно, подкожно и венозно. Калциевият хлорид се прилага единствено строго венозно поради силния си дразнещ ефект. Вътрешно приложени, те се резорбират бавно и с ниска бионаличност. Максимална бионаличност се постига при приложението им в съотношение с фосфорните съединения 2:1, при наличие на витамин D и кисело pH. Венозно въведеният CaCl₂ стеснява кръвоносните съдове и повишава диурезата като киселинообразуващите диуретици. Има антиалергично, антихеморагично и противооточно действие. Прилага се при състояния на недостиг на калций. Останалите калциеви соли са разгледани в групата на веществата, прилагани при недостиг на калций.

Бариевите соли имат приложение предимно като ренгеноконтрастни вещества за храносмилателния канал (бариев сулфат), рядко като драстични очистителни (бариев хлорид) и като депилатори (бариев сулфид).

4. Лекарствени вещества, използвани за терапия на хипокалцемия

Лекарствени вещества, съдържащи калций (калциев гликонат, калциев борогликонат). Калцият се резорбира от тънките черва. Този процес се улеснява от витамин D₃, паращитовидният хормон и кисело pH. Влияе се от наличието на фибри в храната, фитати, мастни киселини и от състояния като [2] стеаторея и уремия. След резорбция, калцият постъпва в екстрацелуларната течност и над 99% се отлага в костите. Почти 50% от циркулиращия калций е свързан с анинони или с протеини. Останалите количества се разпределят във всички тъкани под формата на йони. Свободният калций и екскретираният чрез жлъчката и панкреатичния сок се излъчва с фекалиите. Много малка част от него се излъчва с урината поради реабсорция от тубулите. Калциевите препарати се прилагат при състояния с хипокалцемия и при нарушен сърдечен ритъм поради хиперкалемия.

Калциевият гликонат се прилага най-често венозно. Възможно е да се въведе и интраперитониално. Вътрешното приложение не се предпочита поради ограничената резорбция. Дълготрайната терапия налага приложение на витамин D₃ и диета, богата на калций. Възможните нежелани ефекти са хиперкалцемия, аритмии до сърдечен арест при бързо венозно въвеждане. Контраиндициран е при вентрикуларни  фибрилации, хиперкалцемия, лечение с дигиталисови гликозиди, сърдечни и бъбречни заболявания.

Дихидротахистеролът представлява аналог на D₂. Прилага се при дребни животни за лечение на хипокалцемия, сериозни бъбречни заболявания и хипопаратиреоидизъм. Витамин D и неговите аналози увеличават синтеза на калций-свързващите протеини, което подпомага резорбцията на калция от стомашно-чревния тракт и реабсорбцията му в тубулите. Метаболитите на витамин D бързо активират калциевия инфлукс с участието на протеин G свързаните рецептори. Резорбцията му се улеснява по време на хранене, свързва се във висока степен с витамин D свързващия глобулин, хидроксилира се в черния дроб. Дихидротахистеролът се задържа дълго в организма и лесно може да се стигне до свръхдози. При пациенти с бъбречни увреждания той се излъчва бързо. Основният път на излъчване е чрез фекалиите. Нежеланите ефекти са хиперкалцемия, нефрокалциноза и хиперфосфатемия.

Калцитролът е най-силно действащият метаболит на витамин D₃, увеличаващ концентрацията на калция и фосфора. Прилага се при дребни животни в случаите на вторична хипокалцемия поради хипопаратиреоидизъм или тежки бъбречни заболявания. Показан е при първична себорея. Фармакокинетиката му е сходна с тази на дихидротахистерола, но действието му е по-бързо и биологичният полуживот по-кратък. Калцитролът се задържа от 1 до 3 дни в организма и се излъчва с фекалиите. Нежеланите му ефекти са подобни на дихидротахистерола, но са по-краткотрайни. Интоксикацията се лекува с фуроземид, инфузия на натриев хлорид и гликокортикоиди.

5. Електролитна и [3] флуидна терапия

Съдържанието на вода в организма е 55-60% от телесното тегло на възрастните животни и 70-75% при подрастващите, докато при затлъстелите животни е 50%. Интрацелуларната течност е около 40% от телесното тегло. Екстрацелуларната течност се състои от плазма (5% от телесното тегло), интерстициална течност (14%) и трансцелуларна течност (1-6%). Обмена на водата се контролира от ЦНС и нивата на вазопресина. В поддържането на [4] осмоларитета в кръвта участват натриеви, хлорни, калциеви, хидрогенфосфатни, хидрофосфатни и фосфатни йони. Осмоларитета на изотоничен разтвор е 300 mOsm/L. Изотоничният разтвор на натриев хлорид е 150 mM, а на гликозата е 300mM. Между 80 и 90% от Na⁺ и Cl^- йони се реабсорбират в проксималните тубули.

Веществата с киселинни свойства са донори на H⁺ йони (например HCl), докато алкалните вещества са акцептори на H⁺ йони (например HCО₃). Буферните системи на организма включват бикарбонати, хемоглобин, фосфати и аминокиселини. Клетките също са част от буферните системи на организма чрез осъществявания обмен на йони: Na⁺-H⁺-K⁺ обмен (крайният резултат е размяната на една молекула H⁺ за K⁺); Cl^--HCО₃ обмен; бъбречна регулация на H⁺/K⁺ обмен (при ацидоза се излъчват предимно H⁺ йони и се запазват повече K⁺ като компенсаторен механизъм). Съществуват респираторни и метаболитни компоненти на буферните системи в организма. Във физиологични условия съотношението на HCO₃^- (метаболитен компонент) и H₂CO₃ (респираторен компонент) в кръвта е 20:1 и гарантира pH=7.4. При хиповентилация (респираторна ацидоза) въглеродният диоксид понижава това съотношение и организма компенсира чрез метаболитния компонент (задържа повече HCO₃^-). При метаболитна ацидоза недостига на HCO₃^- се компенсира чрез респираторен механизъм (излъчва се повече въглеродният диоксид чрез белите дробове). Подобни промени се наблюдават и при респираторна и метаболитна алкалоза. Като [5] ацидемия се означава състояние, при което артериалната кръв е с pH<7.35 и като [6] алкалемия при pH>7.45. При повишено елиминиране на K⁺ с урината се развива ацидоза, докато обратното състояние се наблюдава при задържане на K⁺ в организма.

При загубата на вода от организма се прилага флуидна терапия с 5% разтвор на декстроза или 2.5% разтвор на декстроза с 0.45% разтвор на NaCl. При загуба на електролити се прилагат разтвори, съдържащи Na⁺, Ca²⁺, K⁺, Cl^- и  HCО₃.

Лечението на метаболитната ацидоза се осъществява с NaHCO₃ и доста по-рядко с хидроксиметиламинометан (Tris). Предимството на NaHCO₃ е в директното неутрализиране на H⁺ йони, а сред недостатъците са малката трайност на разтворите (2 год.), невъзможността те да се автоклавират и да се прилагат вътрешно (силно алкализиране в стомаха). Прилага се чрез продължителна венозна инфузия. Индиректните алкализиращи вещества са натриев лактат, разтвор на Рингер-лактат, натриев гликонат, натриев ацетат и натриев цитрат. Най-често използвани са разтворите на натриев ацетат и натриев лактат. Началото на действието им е около 30 мин. след приложение. Лактатът се метаболизира в черния дроб чрез цикъла на Кребс, докато ацетатът се използва предимно от мускулните клетки и се метаболизира до HCO₃. Ацетатът не се препоръчва при пациенти с ниско кръвно налягане (шок) поради вазодилатиращия му ефект и при кетоацидоза, а лактатът не се използва при лактатна ацидоза. Приложението на разтвори с K⁺ йони оказва позитивен ефект при метаболитна ацидоза. 

Метаболитната алкалоза се преодолява с приложение на NaCl, KCl и NaCl, разтвор на Рингер, NH₄Cl и NaCl. Амониевият хлорид се включва в цикъла на уреята, при което се образува солна киселина. Приложението на натриев хлорид води до по-усилена реабсорбция на Cl^- в тубулите. Съществува и алкалоза, която не може да бъде контролирана с хлориди. В тези случаи се използва спиронолактон. H₂ антагонисти и инхибитори на протонната помпа (омепразол) също могат да се използват, за да се понижи загубата на H⁺ йони през лигавицата на стомашно-чревния тракт. Възможно е да се прилага вътрешно KCl, особено при пациенти, третирани с фуроземид.

Респираторната ацидоза/алкалоза се контролира чрез алкализиращи/подкиселяващи вещества, едва когато подходящата вентлация на белите дробове не е достатъчна.

В случаи на сериозни нарушения на алкално-киселинното равновесие (pH на артериалната кръв <7.2 и >7.6) е задължително да се пристъпи към медикаментозна терапия. В клиничната практика, когато не може да се установи какво е състоянието се препоръчва терапия с разтвор на Рингер, Рингер-лактат или полийонни разтвори на ацетати.

При състояния на хипокалемия, вътрешно, подкожно или венозно се прилагат разтвори на KCl или калиев гликонат. Хиперкалемията се овладява с разтвори на калциев гликонат, диуретици, NaHCO₃ или декстроза.

Флуидната терапия се използва за възстановяване на обема на кръвта и за преодоляване на дехидратацията. Заместващите разтвори като Рингеров, Рингер-лактат, полийонни разтвори на ацетати и физиологичен разтвор на NaCl се прилагат при състояния със стомашно-чревни разстройства. Възможно е да се прилагат и 5% р-р на декстроза, 50% декстроза, 7.5% р-р на NaCl, 8.4% (1М) р-р на NaHCO₃, 14.9% (1М) р-р на KCl, 5 M р-р на Na лактат, 2 M р-р на Na ацетат. Хипертоничните разтвори  (7.5% р-р на NaCl) са показани при шок, изгаряния и наранявания в областта на главата.

При необходимост от поддържане на обема на кръвта за по-дълго време не могат да се използват споменатите разтвори, които бързо напускат кръвообращението. В тези случаи се използват колоидни разтвори, които циркулират по-дълго в кръвообращението и по-добре възстановяват обема на кръвта. Те могат да се използват съвместно със солевите разтвори, като обема на последните се намалява от 40% до 60%. Колоидни разтвори, използвани в практиката са плазмата, декстран 40, декстран 70, полижелатинови комплекси, полимери на гликозата и хемодекс. Тези разтвори се прилагат бавно, особено при пациенти с бъбречни и сърдечни заболявания. Те могат да предизвикат реакция от типа антиген-антитяло.  Декстраните и полимерите на гликозата не се прилагат преди хирургическа интервенция поради промени в съсирваемостта на кръвта. Декстраните са полизахариди с молекулно тегло 40 или 70 килоДалтона (kDa). Биологичният им полуживот е от 1-3 до 2-6 h. При кучета 70% от декстран 40 и 40% от декстран 70 се излъчват непроменени в рамките на 24 h. Част от тях могат да циркулират в организма за седмици. Декстранът може да предизвика бъбречна недостатъчност. Синтетичните полимери на гликозата с размер над 59 kDa се метаболизират много бавно от α-амилазата, а по-малките от макрофагите. При кучета 24 h след приложение се излъчват до 40% от тях. Полижелатиновите комплекси са налични под формата на оксиполижелатина, сукцинат-желатина, урея-свързана желатина и др. Биологичният полуживот на оксиполижелатината е 24 h. Около 70% от нея се метаболизира от протеолитични ензими в черния дроб. Поливинилпиролидонът има добри обемно-заместващи свойства и се използва като плазмозаместител. Освен това има детоксикиращо действие. Хидролизатите са полипептиди и аминокиселини, които се прилагат съвместно с гликозата и имат кръвозаместващи свойства.

Ключови понятия

[5] Ацидемия	Състояние, при което артериалната кръв е с pH<7.35.
[6] Алкалемия	Състояние, при което артериалната кръв е с pH>7.45
[3] Флуидна терапия	Регулиране на водния баланс при пациенти с нарушени бъбречна, кардиоваскуларна или метаболитна функции. С нея се възстановява обема и състава на телесните течности.
[2] Стеаторея	Излъчване на големи количества мазнини с фекалиите.
[4] Плазмен осмоларитет	Означава се водно-електролитния баланс в плазмата.
[1] Каустично средство	Химическо вещество, изгарящо тъканите, прилагано при някои патологични образувания (например папиломи).