Ветеринарномедицинска фармакология

Еритропоетични лекарства. Лекарства, влияещи на кръвосъсирването.

Учебни цели С усвояването на материала в тази тема ще се получат знания относно:

Еритропоетични лекарства, механизмът им на действие и показанията им; Приложение на еритропоетичните лекарства в  зависимост от вида на животните и вида на анемията; Кръвосъсирващи вещества и механизмът им на действие; Антикоагуланти и механизмът им на действие; Приложение на антикоагуланти в клиничната и в лабораторната практика.

Темата включва:

1. Еритропоетични лекарства.
2. Хемостатици и антикоагуланти
   1. Хемостатици
   2. Антикоагуланти

 

1. Еритропоетични лекарства

Основните компоненти на хемопоетичната система са кръвта, костният мозък, лимфните възли и тимусът. Кръвта се състои от формени елементи (бели и червени кръвни клетки, и тромбоцити) и плазма. Червените кръвни клетки имат основна роля в преноса на кислород в организма, зависеща от нивото на хемоглобина в тях. Анемията е състояние, свързано с намалената концентрация на хемоглобин в еритроцитите и може да се дължи на различни фактори. В зависимост от тях се избира терапия, стимулираща хемопоезата: приложение на желязо, фолиева киселина, витамин В₁₂, витамин С и други.

Желязото съществува в две степени на окисление и има способността да образува стабилни комплекси в организма. То се съдържа в черния дроб, далака и костния мозък под формата на феритин (разтворима форма) и хемосидерин (неразтворима форма). Тези съединения се използват за синтез на хемоглобин. Желязото (Fe²⁺) се свързва с четири полипептидни вериги (глобин). Приложени върху тъкани и лигавици, и в зависимост от концентрацията, съединенията на желязото оказват от адстрингентен до изгарящ ефект.  Основната индикация за приложението на желязо, респективно неговите съединения, е анемията. Тривалентното желязо, и в по-малка степен двувалентното желязо имат слаба разтворимост при неутрално pH, но в стомаха се разтварят и се свързват с мукопротеина. В присъствието на аскорбинова киселина, фруктоза и аминокиселини, желязото се освобождава от молекулата-преносител и формира разтворими нискомолекулни комплекси в червата. Аскорбиновата киселина повишава резорбцията на желязото и чрез редуциране на тривалентното желязо до двувалентно. Желязото се резорбира в диоденума и началната част на йеюнума. Танините намаляват резорбцията му. Транспортира се в организма, свързано с трансферин. Предшествениците на червените кръвни клетки имат рецептори за свързване с трансферина и след приемането на желязото, тази връзка се разпада. Лекарствени форми, включващи железен сулфат, железен сукцинат, железен гликонат и железен фумарат се прилагат вътрешно за терапия на анемията. Парентералните лекарствени форми се прилагат, когато резорбцията на желязото през стомашната лигавица е ограничена. Използват се желязо(фери) -декстранови комплекси или желязо-сорбитолови комплекси. Те се прилагат дълбоко мускулно, далеч от нерви. Имат кафяв цвят и се задържат дълго на мястото на инжектиране. Тяхната употреба е показана при новородени животни като превантивна терапия на анемията. Особено чувствителни спрямо недостиг на желязо са свинете. До 12 часа след раждане е възможна резорбция на тези комплекси след вътрешно въвеждане.

Фолиевата киселина е необходима за синтеза на ДНК и за клетъчната пролиферация. Участва в трансметилирането, синтеза на холин и обмяната на липидите. Най-чувствителни на недостиг от нея са птиците. Тя се прилага заедно с витамин В₁₂, поради това че ефикасността на двете вещества в лечението на анемията, използвани поотделно, е по-ниска.

Витамин В₁₂, цианокобаламин се резорбера след вътрешно въвеждане и участва в превръщането на фолиевата киселина във фолинова. Необходим е за синтеза на нуклеотиди, холин, хомоцистеин и метионин. Участва в обмяната на протеини и въглехидрати, както и в образуването на миелиновата обвивка. Излъчва се с урината. Преживните и конете при наличие на достатъчно кобалт в диетата не се нуждаят от допълнително приложение на витамин B₁₂. Микрофлората, намираща се съответно в търбуха и дебелите черва на тези видове животни го синтезират. Свине и птици имат най-голяма нужда от добавка на този витамин. Освен при анемии е показан при храносмилателни разтройства, чернодробни заболявания, неврити, алергични заболявания.

Кобалтът като част от състава на витамин B₁₂ е необходим за еритропоезата. Най-голяма нужда от него имат тревопасните и в частност преживните животни. Необходим е за репродукцията, нормалното протичане на храносмилането и подобрява прираста. Прилага се вътрешно.

Манганът участва като коензим в редица процеси в организма. Освен в еритропоезата има значение за размножаването на животните, за здравината на костите, за усвояването на тиамина.    

Човешкият рекомбинантен еритропоетин е протеин, нормално образуващ се в бъбреците. Бива два вида: алфа и бета еритропоетин. Основната му функция е стимулиране на еритропоезата. Води до увеличаване на продукцията на еритроцити и стимулира освобождаването на ретикулоцити. Рекомбинантният еритропоетин служи като субстрат за ендогенния, най-вече при пациенти с увредена функция. Токсините, отделяни при уремия потискат образуването на еритропоетин. Действа чрез свързване със специфични рецептори. Прилага се при котки и кучета с анемия поради хронична бъбречна недостатъчност. Възстановяването на нормални стойности на хематокрита може да отнеме от 6 до 8 седмици. Човешкият рекомбинантен еритропоетин, прилаган при кучета и котки може да доведе до изграждане на антитела, което би намалило значително ефекта от терапията.

2. [1] Хемостатици и антикоагуланти

2.1. Хемостатици

Част от кръвоспиращите средства, обозначавани като хемостатици, стимулират съсирването на кръвта чрез влияние върху ширината на кръвоносните съдове. Такива са адреномиметици, ергоалкалоиди и синтетични аналози на вазопресина (терлипресин). Уплътняването на кръвоносните съдове чрез подобряване на еластичността на стените се постига с вещества с витамин Р подобно действие (флавони и флавоноиди). Подобен ефект оказват и адстрингентите. Тромбинът представлява ензим, намиращ се в кръвната плазма, който ускорява превръщането на фибриногена във фибрин и се прилага локално при капилярни кръвотечения. Със същите показания се използват тромбокиназа, фибриноген и фибрин. Тромбокиназата може да има различен произход: тромбоцитна (коагулен) и белодробна (хемостипт). Калциевите съединения (калциев хлорид, калциев гликонат) също стимулират процеса на съсирване на кръвта. Хипертоничните разтвори на NaCl (10%) и гликоза (40%) също оказват хемостатичен ефект. Витамин К (предимно витамин К₁ и в по-слаба степен витамин К₃) увеличава нивото на протромбина в кръвта, което повишава съсирваемостта й. Показан е при хеморагична диатеза, интоксикация с кумаринови антикоагуланти и при  стомашно-чревни разстройства. Някои змийски отрови с кръвосъсирващ ефект се прилагат подкожно, мускулно или венозно. Хемарктинът се получава от отровата на усойница (Daboia russellii),  действа по подобие на тромбокиназата като активира тромбоцитите и се прилага при капилярни и паренхиматозни кръвотечения. Някои видови южноамерикански змии произвеждат отрова, съдържаща ензима рептилазе, който действа кръвосъсирващо, по механизъм сходен с този на тромбокиназата и тромбина. Желатината се използва под формата на желатинови гъби при локални кръвотечения. Пектинът е високомолекулен мукополизахарид, който ускорява преминаването на фибриногена във фибрин и разтворите му притежават вискозитет, сходен с този на кръвната плазма. Прилага се при хеморагична диатеза и при гастроентерити поради покривното му действие. Окислената целулоза се произвежда във вид на мрежа, която се разтваря в алкална среда и набъбва на мястото на приложение. Резорбира се до 1 седмица и е показана при паренхиматозни кръвотечения. Натриевият алгинат се получава от морски водорасли и приложен при кръвотечения се свързва с Ca²⁺ йони като образува калциев алгинат и преципитира. Възможно е да се използва и калциев алгинат. Оксаловата и малоновата киселини, приложени венозно или мускулно в ниски дози, ускоряват съсирването на кръвта като действат стабилизиращо на тромбина. Натриевият цитрат в концентрации 25-30% повишава съсирваемостта на кръвта. Етамсилатът се използва за профилактика и лечение на постоперативни хеморагии. Той стимулира адхезията на тромбоцитите към кръвоносните съдове и намалява пропускливостта на капилярите. Не повлиява фибринолизата и не модифицира плазмените коагулационни фактори. Растения като коприва, равнец, водно пипериче и арника, кора от калина съдържат вещества със кръвоспиращ ефект.

Хемостатични свойства имат и антифибринолитиците, които потискат фибринолизата и стабилизират образувания тромб. Аминокапроновата киселина блокира активността на плазмина (фибринолизина) върху фибрина. Ефективна е при намалено съдържание на фибриноген и при повишена активност на стрептокиназа и трипсин. Използва се при живото застрашаващи кръвоизливи и следоперативни кръвоизливи. Протеазният инактиватор се изолира от органи като слюнчени жлези, бели дробове и панкреас. Той инактивира плазминогена и преобразуването му в плазмин. Прилага се при кръвотечения поради фибринолиза, при анафилактични и пирогенни реакции, при шок, изгаряния, включително сепсис. Парааминометилбензоената киселина (ПАМБА) инхибира процеса на фибринолизата чрез потискане на плазминактивиращите ензими, блокира образуването на плазмин и така възпрепятства разграждането на фибрина. Има показания, сходни с протеазния инактиватор.

2.2. [9] Антикоагулантите действат потискащо на ензимите, участващи в кръвосъсирването (преки) или чрез потискане на синтезата на фактори, отговорни за съсирването на кръвта (косвени). Те биват in vivo и in vitro действащи.

Хепаринът е пряк антикоагулант с предимно in vivo действие. Представлява мукополизахарид, естествено синтезиран в белите дробове, черния дроб и чревната мукоза. Локално приложен той дразни, след вътрешно въвеждане се инактивира, а след парентерално - действа противосъсирващо от 1 до 6 h. Свързва се с α-глобулините. Хепаринът намалява способността на тромбоцитите за аглутиниране, потиска освобождаването на тромбокиназа, свързва се с протромбина в неактивен комплекс, повишава афинитета на антитромбина към тромбина и намалява афинитета на последния за фибриногена. Това води до понижено образуване на фибрин, активира фибринолизата, повишава водното и минералното съдържание на цикатрисите и потиска активността на хиалуронидазата. Проявява антиексудативен ефект, а във високи дози съдоразширяващ и хипотоничен. Инактивира се в черния дроб под действието на хепариназата. Прилага се венозно или подкожно при тромбози и тромбоемболии, при хемотрансфузия, както и локално. При интоксикация с хепарин се използва протаминов сулфат. Използва се и в лабораторната практика за получаване на плазма. Хепариноидите (еноксапарин, далтепарин и др.) са сулфурирани полизахариди с ниско молекулно тегло, които се прилагат подкожно. Те имат показания, сходни с тези на хепарина и се използват като негови заместници.

Кумариновите антикоагуланти (дикумарол, етилбискумацетат, аценокумарол, фенпрокумарол, варфарин, урофарин и др.) са косвено действащи. Придставляват антиметаболити на фитоменадиона (витамин К₁). Открити са в растението комунига. Дикумаролът и етилбискумацетатът кумулират. Последният действа и чрез нарушаване на синтеза на протромбина в черния дроб, забавя рекалцифицирането на плазмата и повишава чувствителността към хепарина. Действа единствено in vivo след латентен период от 12-24 h. Преминава плацентарната бариера и в млякото. Терапията с него се прекратява постепенно. Показан е при тромбоза, емболия и тромбофлебити. Останалите вещества от групата кумулират в по-слаба степен. Част от тях се използват в борбата с гризачи като плъхове и мишки и се наричат родентициди и ратициди. Индандионовите антикоагуланти (хлориндион, пиндон, валон, дифацинон, хлорфацинон) проявяват действие и имат показания като тези на кумариновите производни. Хирудинът се съдържа в шийните жлези на медицинските пиявици и действа антикоагулантно in vivo и in vitro чрез намаляване влиянието на тромбина върху фибриногена.

Дипиридамолът потиска агрегацията на тромбоцитите и освобождаването на тромбоцитарните фактори на съсирването и така действа като антикоагулант. Ацетилсалициловата киселна, клопидогрелът и олигопептиди като тирофибан имат сходен ефект с този на дипиридамола. Клопидогрелът е предлекарство и има адитивен ефект при комбинация с ацетилсалициловата киселина. Епопростенолът (синтетичен PGI₂) се прилага единствено венозно и действа върху простаноид-фосфатните рецептори на кръвоносните съдове и тромбоцитите, стимулира аденилатциклазата и предизвиква вазодилатация.

Другата група антикоагуланти действат като фибринолитици чрез стимулиране на фибринолизата и лизиране на тромба. Стрептокиназата е ензим, получаван от β-хемолитични стрептококи. Активира плазминогена и го превръща в плазмин, намалява отока около нови възпалителни огнища. Прилага се самостоятелно при пресни тромбози и инфаркти, и в комбинация със стрептодорназа (стрептококова дезоксирибонуклеаза) при гнойни възпалителни процеси на различни тъкани. Урокиназата се използва с подобни показания. Фибрин-свързаният плазминоген се активира от алтеплаза и ретеплаза, които се прилагат с венозна инфузия.

In vitro действащите антикоагуланти се използват в лабораторната практика. Натриевият цитрат (25-30% разтвори) образува хелати с Ca²⁺ йони, което блокира образуването на тромбокиназа и на преминаването на протромбина в тромбин. Действа антифибринозно и намалява вискозитета на кръвта. Приложен инжективно алкализира организма и действа диуретично. При вътрешно въвеждане има противоповръщателен ефект. Използва се в концентрации 2.5-3.8% за стабилизиране на кръв за кръвопреливане и за консервиране на кръв. Оксаловата киселина, натриевият оксалат и натриевият флуорид имат механизъм на действие като натриевия цитрат. Етилендиаминтетраоцетната киселина (ЕДТА) и натриевата й сол се прилагат in vitro и in vivo с различни показания. Използва се предимно като in vitro действащ антикоагулант. Образува хелати с Ca²⁺ йони. Прилага се и при изгаряния с CaO и Ca(OH)₂.

Ключови понятия

[1] Хемостатици	Кръвоспиращи лекарства.
[2] Антикоагуланти	Лекарства, потискащи процеса на кръвосъсирване.