Ветеринарномедицинска фармакология

Хормонални лекарствени вещества

 

Учебни цели С усвояването на материала в тази тема ще се получат знания относно:

Механизмът на действие на екзогенни хормонални вещества, въведени с цел регулиране на хормоналния баланс; Видове хормонални субстанции, техните лекарствени форми и показания. Хипоталамусни и хипофизни хормони; Полови хормони, механизмът им на действие и показанията за ветеринарномедицинската практика. Различия между естествени и синтетични субстанции; Механизъм на действие, ефектите и нежеланите действия на кортикостероидите. Показанията им в зависимост от лекарствените субстанции.

Темата включва:

1. Хипоталамусни хормони
2. Хипофизни хормони
   1. Преднодялови хипофизни хормони
   2. Заднодялови хипофизни хормони
3. Хормони на периферните жлези с вътрешна секреция
   1. Естрогени
   2. Прогестини
   3. Андрогени
4. Кортикостероиди.
   1. Гликокортикоиди
   2. Минералкортикоиди
   3. Лекарствени вещества, потискащи активността на надбъбречната жлеза

Хормоните представляват инкрети на ендокринните жлези, с ясно изразена активност върху функцията на определени тъкани и системи. В медицината се прилагат и синтетични субстанции с хормоноподобна активност.

1. Хипоталамусни хормони

Представляват субстанции, които влияят върху синтезата и отделянето (освобождаването) на хипофизни хормони.

Освобождаващи хормони

Гонадотропин освобождаващ хормон;

Соматотропин освобождаващ хормон;

Тиреотропин освобождаващ хормон (тиреолиберин);

Кортикотропин освобождаващ хормон.

Отделянето на освобождаващи хормони се регулира от нивото на техните периферни чрез т.н. обратна връзка, което се използва с терапевтични или диагностични цели.

В хипоталамуса се продуцират и инхибиращи хормони

Соматостатин – подтиска освобождаването на растежния хормон.

Допамин – подтиска освобождаването на пролактин.

Смята се, че вазопресин и окситоцин се синтезират в хипоталамуса и се освобождават от задния дял на хипофизата.

2. Хипофизни хормони

Соматомамотропини, които включват растежен хормон, пролактин, плацентарни лактогени.

Гликопротеини:

Лутеинизиращ хормон

Фоликулостимулиращ хормон

Хорионгонадотропин

Серумен гонадотропин от бременни кобили

Тиреотропен хормон.

Ендокринни нарушения

Хипофункция на хипофизата

Придобита недостатъчност на растежния хормон

Неоплазии

Хиперсекреция на хипофизни хормони

Акромегалия

Излишък на адренокортикотропен хормон

Излишък на пролактин, галакторея

Тироидни нарушения

Хипотироидизъм

Хипертироидизъм

Адренални нарушения

Хипоадренокортицизъм

Хиперадренокортицизъм

Нарушения на панкреаса

Хипергликемия

Хипогликемия

Гонадални нарушения

Хипогонадизъм и нарушения предизвикани от овариални цисти

Фоликуларни цисти

Лутеални цисти

2.1. Преднодялови хипофизни хормони

Растежният хормон е полипептид, молекулата на който съдържа 191 аминокиселини. Прилича на пролактин и плацентарен лактоген по структура и се смята, че тези три субстанции имат произход от едни и същи клетки. Механизмът на действие на растежния хормон е недостатъчно добре познат. Той активира инкрецията на соматомедини (инсулиноподобни растежни фактори). Фармакологичният ефект от действието на бовинния растежен хормон е стимулиране растежа на всички тъкани в организма, подлежащи на растеж и специално мускулите и костите. Повишава резорбцията на гликоза и аминокиселини в клетките и стимулира липолизата. Повишава синтезата на ДНК  и РНК (дезоксирибонуклеинова и рибонуклеинова киселини). Повишава млечната продукция. Прилага се в доза 500 mg подкожно през 14 дни. В държавите на ЕС използването му е все още под въпрос. При приложението му може да се наблюдават лека хипертермия, мастит, понижен апетит, преходен оток на мястото на инжектиране, лека анемия, нарушения в половата сфера като овариални цисти, маточни нарушения, ниско тегло на новородените, тенденция към учестено раждане на близнаци, задържане на плацента и др.

Гонадотропни хормони (Гонадотропини)

Фоликулостимулиращият (ФСХ) и лутеинзиращият (ЛХ) хормони се продуцират и отделят от гонадотропните клетки от предния дял на хипофизата. Продукцията им е под контрола на хипоталамуса и се стимулира от гонадотропин освобождаващ хормон. при мъжки животни увеличават диаметъра на семенните тубули и стимулира сперматогенезата. Лутеинизиращият хормон повишава синтезата на тестостерон в Лайдиговите клетки. Инкрецията на двата хормона е относително постоянна. при женските животни фоликулостимулиращият хормон стимулира развитието на Граафовите фоликули и синтезата на естрогени. Лутеинизиращият хормон предизвиква овулацията и активира лутеинизацията, с което води до увеличаване на прогестеронова синтеза. Инкрецията им варира в широки граници с периода на естралния цикъл. В периода на проеструс покачването на нивата на ФСХ се последва от повишаване нивата на ЛХ, което води до растеж на фоликулите и овулация респективно. Повишава се нивото на овариални естрогени. По време на еструс концентрациите на ЛХ достигат своя пик, след което се индуцира лутеалната фаза на естралния цикъл. Тя е резултат от активността на отделяния прогестерон от развиващото се жълто тяло.

Препарати. Фоликулостимулиращ и лутеинизиращ хормони получавани от животински хипофизи:

• Хорионгонадотропин, получаван от урина на бременни жени;
• Серумен гонадотропин от бременни кобили

Лутеонизиращият хормон и хорионгонадотропин се използват за контрол на овулацията и лечение на безплодие. При мъжки индивиди се прилагат за лечение на крипторхизъм. Лутеинизиращият хормон стимулира слизането на тестисите в скроталната торба.

Фоликулостимулиращият хормон и серумният гонадотропин се прилагат при женски животни за стимулиране развитието на Граафовите фоликули и увеличаването на броя на овулиралите яйцеклетки, респективно броя на родените индивиди. При мъжки индивиди се прилагат при безплодие, за стимулиране на спермиогенезата и либидото.

Като странични ефекти при приложението на гонадотропин може да се получи при повторно приложение на вид различен от този от който е получен материалът за производство. При повторни приложения е наблюдават яйчникови цисти, продължителна разгоненост, нимфомания, хипертрофия на половия апарат.

Кортикотропин (Адренокортикотропен хормон)

Надбъбречната жлеза играе ролята на орган с хомеостатична функция, регулатор на реакцията към стрес. Инкрецията на кортикостероиди се контролира от системата централна нервна система, хипоталамус, хипофиза. При наличие на дразнения като травма, химическо дразнене, стрес предизвиква освобождаване на кортикотропин освобождаващ хормон. Той се освобождава от хипоталамуса, преминава в предния дял на хипофизата и предизвиква освобождаване на адренокортикотропен хормон. Той от своя страна повлиява кората на надбъбреците и води до инкрецията на кортикостероиди. Хомеостазата се поддържа от обратната връзка. Високите нива от ендогенните кортикостероиди водят до повлияване а хипоталамо-хипофизно-адреналната система и постискат продукцията и освобождаването на кортикотропин освобождаващия хормон и адренокортикотропен хормон. Адренокортикотропния хормон (естествен и синтетичен) е идентичен за различните видове. Прилага се предимно като диагностикум за разграничаване типовете инсуфициенция на надбъбречната жлеза.

2.2. Заднодялови хипофизни хормони

Според повечето автори окситоцин е хипоталамусен хормон, съхраняван и отделян от задния дял на хипофизата. Неговото освобождаване е отговор на сигнали от гениталния апарат и млечната жлеза. Той активира маточните контракции, млекоотделянето и улеснява придвижването на спермата в женските полови органи. Прилага се при трудно раждане в условията на отворен цервикс и нормално положение на плода предимно при многоплодни. Използва се при агалаксия с цел стимулиране млекоотделянето. Не стимулира млекообразуването. Предизвиква слабо изразена вазоконстрикция, както и до дистония на матката. При мъжки животни стимулира еякулацията. Вазопресин предизвиква предимно вазоконстрикция и слабо влияе гладката мускулатура на половия апарат.

3. Хормони на периферните жлези с вътрешна секреция

3.1. Естрогени

В организма естрогените се инкретират от яйчниците, тестисите, адреналната кора и плацентата. Фоликуларните яйчникови цисти също инкретират естрогени.

Естрогените стимулират развитието на половия апарат, първичните и вторичните полови белези, характерни за женския пол. Предизвикват хиперемия, хипертрофия и едем на половия апарат по подобие на състоянието му по време на еструс. Съдействат за отваряне на маточната шийка. Стимулират разрастването на млечните жлези. Активират осификацията чрез стимулиране отлагането на калций и могат да ограничат растежа. Стимулират протеиновата синтеза. Действат като антагонисти на андрогенните рецептори. Сензибилизират матката спрямо окситоцин.

Класификация

Естествени (стероидни) естрогени: естрадиол, естрон и естриол. Най-силно действие притежава естрадиол, които се използва в терапията. При мускулно въвеждане естрадиоловият дипропионат се резорбира бавно от мястото на инжектиране в продължение на няколко дни, разпределя се в организма, като акумулира в мастната тъкан. Метаболизира в черния дроб и се излъчва с урината и жлъчката, като в тънките черва бива резорбиран отново.

Нестероидни естрогени. Зеранол представлява микотиксин и има предимно токсикологично значение.

Диетилстилбестрол. Резорбира се от храносмилателния канал на моногастрични животни, метаболизира бавно предимно до глюкуронат в черния дроб и се излъчва с урината и чревното съдържание.

Приложение в терапията

Имат способността да намаляват имплантацията поради повишаване контракцията на утеро-тубулните сфинктери. При конкретни случаи на анеструс при крави или при перзистиращи жълти тела. Лечение на пиометра. Лечение на простатна хиперплазия или тумори свързани с повишена андрогенна активност. Естрогените изпълняват ролята на антагонисти на андрогенните рецептори. В миналото са използвани като стимулатори на прираста при преживни.

Странични ефекти – вагинален и ректален пролапс, аборт, фоликуларни цисти, фрактури на кости (резултат от ексцесивна осификация) апластична анемия и левкопения (предизвикани от потискане функцията на костния мозък ), пиометра и др. Противопоказано е приложението им при бременност,

3.2. Прогестини

Прогестерон се инкретира от жълтото тяло и плацентата на  кобили, овце  и кората на надбъбречната жлеза. Приблизително 90% от него е свързан с плазмените протеини – глобулини и албумини. Увеличава растежа на млечната жлеза  заедно с естрогените. Десензибилизира матката спрямо окситоцин и предпазва от маточни контракции по време на бременността. Проявява анаболен ефект.

Основните използвани препарати включват освен прогестерон, неговите синтетични производни медроксипрогестерон, мегестрол, меленгестрол и др.

Прогестерон се инактивира бързо от чернодробните ензими след резорбция от храносмилателния канал. По - устойчиви са синтетичните производни. Медроксипрогестерон проявява активност в продължение на 30 дни при котки. Мегестроловият ацетат също има продължителен ефект. Биологичният му полуживот е 8 дни при кучета.  За тези съединения информацията за поведението им в организма е непълна. Приложението им често е с цел синхронизация или потискане на еструса на женски животни. Мегестроловият ацетат се използва като контрацептивно средство при кучки. Странични действия: хиперплазия на ендометриума, ендометрит, пиометра, в отделни случаи диабет.

3.3. Андрогени

Тестостерон се секретира в тестисите и кората на надбъбреците. Свързан е с протеините във висок процент - 98%. В тъканите се редуцира до дихидротестостерон, който е два пъти по-активен. Тестостерон се метаболизира в черния дроб и се отделя с урината.

Действието му се изразява в стимулиране развитието на първичните и вторичните полови белези, характерни на мъжкия пол (маскулинизация). Заедно с фоликулостимулиращия и лутеинизиращия хормони подпомага сперматогенезата и повишава либидото. Притежава ясно изразен анаболен ефект поради увеличение на протеиновата синтеза. Увеличава костния растеж и костния хрущял. Активира еритропоезата, поради стимулиране инкрецията на еритропоетин.

Прилаганите лекарствени субстанции са тестостерон, тестостеронов пропионат и метилтестостерон.

Странични ефекти – безплодие и олигоспермия, перианални аденоми, перианални хернии, нарушения в простата, поведенчески промени след продължително приложение. При женски индивиди се наблюдава маскулинизация, хепатотоксичност.

4. Кортикостероиди. Ендогенните стероиди кортизол и кортикостерон, дезоксикортикостерон и алдостерон.

Кортикостероиди

Кортикостероидите са вещества, продуцирани от надбъбречната жлеза. Те биват минералкортикоиди и гликокортикоиди. Първият вид хормони участват в поддържането на водния и електролитен баланс. Основният ендогенен хормон е алдостерона. Гликокортикоидите (хидрокортизон и кортикостерон) засягат обмяната на въглехидратите и протеините. Наличните синтетични кортикостероиди оказват силно спецефичен ефект: минералкортикоиден или гликокортикоиден. Повишената ендогенна секреция на гликокортикоиди води до развитието на Синдрома на Къшинг, докато противоположното състояние се означава като Адисонова болест.

4.1. Гликокортикоиди

Гликокортикоидите влияят предимно на въглехидратната и белтъчната обмяна.

Увеличават гликонеогенезата, и складирането на гликоген в черния дроб за сметка на намаляването му в мускулите. Нарушава се използването на гликозата от тъканите, което води до хипергликемия. Стимулират отделянето на инсулин и продължителното им приложение повлиява негативно функцията на β-клетките в панкреаса. Водят до гликонеогенеза и липолиза, както и до преразпределение на мазнините. Протеините в мускулите частично се разграждат, с цел синтез на гликоза и увеличаване на наличните аминокиселини. Потиска се протеиновият синтез и се стига до отрицателен азотен баланс. Мазнините се преразпределят като от крайниците се натрупват в лицевата част, врата и трупа. Повишават липолитичната активност на катехоламините. Намалява се образуването на остеобласти и се потиска функцията на зрелите клетки, което води до понижаване на минерализацията на костите.

Високите концентрации на гликокортикоиди повишават активността на ЦНС и предаването на импулси между невроните, докато ниските водят до чувство на летаргия.

Гликокортикоидите стимулират съкращаването на гладката мускулатура в кръвоносните съдове и контракциите на миокарда. Тези ефекти се постигат чрез повишаване на синтеза на епинефрин и на експресията на α-адренорецепторите в кръвоносните съдове и β-адренорецепторите в миокарда. Те също повишават експресията на рецептори за ангиотензиногеза, ангиотензин ІІ и ангиотензинконвертиращия ензим. Стимулират разрушаването на вазоактивния брадикинин. Намаляват пермеабилитета на капилярите.

Бронходилатацията, наблюдавана след приложението им се дължи на повишаването на експресията на β₂-адренорецепторите. Гликокортикоидите потискат задържането на мастни клетки в дихателната система и намаляват образуването на автакоиди, включително хистамин и брадикинин.

Във физиологични дози гликокортикоидите осигуряват нормалното функциониране на мускулите, докато недостигът им води до слабост поради хипогликемия и слабо кръвоснабдяване. Дългият им прием също води до слабост поради загуба на мускулна маса.

Съществено е влиянието върху кръвните клетки и лимфната тъкан. Те повишават броя на циркулиращите еритроцити (намалява се фагоцитозата им), неутрофили (функцията им се потиска), моноцити и тромбоцити и понижават този на лиммфоцитите, еозинофилите и базофилите поради преразпределението им в тъканите. Увеличават [1] апоптозата на лимфоцитите. Водят до намаляване на размерите на лимфните възли, далака и тимуса. Потискат продукцията на интерлевкини от макрофагите и Т-лимфоцитите, както и на имуноглобулини и пролиферацията на В-лимфоцитите. Понижена е и фагоцитната активност на макрофагите. Левкоцитната миграция и функция се потиска поради намалена експресия на хемотаксични (IL-8) и адхезивни фактори. Поради потискане активността на фосфолипаза А₂ те стабилизират клетъчните мембрани като понижават секрецията на автакоиди и протеолитични ензими. Чрез потискане на фосфолипаза А₂ се възпрепятства синтеза на арахидонова киселина, предшественик за простагландини и левкотриени (ейкозаноиди). Сериозните им имунологични ефекти се свързват с потискане на имунния отговор и повишена чувствителност на инфекции. Поради това могат да се използват за лечение на уртикария и при риск от отхвърляне на трансплантанти. Имуносупресивният им ефект, поради потискане на синтеза на цитокини при екзотични птици, може да има сериозни ефекти. Противовъзпалителните и антиалергичните им ефекти се постигат с обичайните дози без да може да се повлияят причините за заболяването. Противовъзпалителният им ефект е с изключителна важност в клиничната практика. Нарушават активността на фибробластите, водейки до понижено възстановяване на тъканите. Растежа на космена покривка и регенерацията на кожата се забавят.

Някои гликокортикоиди повишават реабсорбцията на натрий и екскрецията на калий, поради което водата се реабсорбира пасивно с натрия и се увеличава екстрацелуларната течност и кръвното налягане.

Механизмът на действие на гликокортикоидите е следният: свързват се с гликокортикоидните рецептори в цитоплазмата, пренасят се до ядрото, където се свързват с гликокортикоидните-реагиращи елементи от гените. Това води до повишена транскрипция на протеини като адренергични рецептори и ангиотензинконвертиращия ензим. Понижават иРНК нивата за синтез на циклооксигеназа 2, фосфолипаза А2 и други. Познати са бързи ефекти на гликокортикоидите, които не се предизвикват по геномен механизъм.

Фармакокинетика. Гликокортикоидите могат да се прилагат вътрешно, венозно, мускулно, вътре-ставно, и локално. Резорбират се бързо, свързват се с кортикостероид-свързващия глобулин и с албумина. Системна резорбция може да се наблюдава и при локално приложение. Разпределят се в значителна степен в тъканите. Плазменият биологичен полуживот варира от един (преднизолон) до пет часа (бетаметазон, дексаметазон). Метаболизират се значително в червата и черния дроб, поради което често се използват соли като предлекарства. Те се хидроксилират, след което се излъчват като конюгати. Кортизонът се преобразува до фармакологичноактивния кортизол, а преднизонът до преднизолон. Синтетичните гликокортикоиди се метаболизират по-бавно, което удължава действието им. Гликокортикоидите имат различна продължителност на действие. Кратко действащ кортикостероид са кортизон и хидрокортизон (12 часа), със средна продължителност на действие са преднизон, преднизолон, метилпреднизолон и триамцинолон (12-36 часа). Продължително действие имат бетаметазон и дексаметазон (повече от 48 часа до 72 часа). Екскретират се предимно като метаболити чрез бъбреците. Ефектите им продължават и след значително понижаване на концентрациите им в организма поради обяснения по-горе механизъм. Гликокортикоиди под формата на водоразтворими естери като преднизолон натриев сукцинат или дексаметазон натриев фосфат могат да се прилагат венозно, подкожно или мускулно. Тези лекарствени форми проявяват своето действие бързо, в рамките на минути, и са удачни за третиране на шок или травми на ЦНС. Суспензиите на водонеразтворимите естери на гликокортикоидите могат да се използват като депо-форми и да се прилагат вътре-ставно, подкожно или мускулно, но не и венозно. Степента на резорбция на тези форми от мястото на приложение е ограничена и ефектът им е по-продължителен. Поради това се предпочитат при необходимост от продължително лечение. Вътрешно се прилагат единствено синтетични гликокортикоиди, защото естествените се разграждат бързо.

Показания. Гликокортикоидите с кратко действие обикновено се прилагат като лекарствени форми за локална употреба при алергични реакции и [2] пруритус. Фармацевтичните форми със средна продъллжителност на действие са показани при лечение на алергии, хронично възпаление или като заместваща терапия. Показани са при астма, алергии (анафилаксия - метилпреднизолон) и ангиоедема. Показана е съвместна употреба с химиотерапевтици, предимно антибиотици, при наличие на риск от вторична инфекция. Тази група лекарствени вещества се използват в терапията на хронични възпаления като имуно-медииран синдром, засягащ кръв, кожа, стави, бъбреци, черен дроб и храносмилателен тракт. С тях се третират възпаления на окото, при които няма  корнеални абразии и язви. Прилагат се при възпаления на съединителната тъкан, включително полимиозити и васкулити. Употребата им е показана при гломерулонефрити, хроничен хепатит, възпаления на червата, полиартрити и др. Гликокортикоидите с дълготрайно действие се прилагат при състояния на шок и при лечение на хронични алергии при котки (дексаметазон). Освен това могат да се прилагат и локално (мометазон и флуцинолон).

Гликокортикоидите могат да предизвикат раждане при крави в последния етап от бременността, както и да се изполлзват в лечението на кетоза. Показани са като съпътстваща терапия на ракови заболявания с цитотоксични лекарства. Водят до по-добра поносимост на терапията, потискат повръщането (декаметазон).

Нежелани ефекти. Поради задържане на вода в организма лицевата част придобива обла форма и корема се отпуска. Кожата загубва еластичност и е възможно да атрофира. Локалното приложение може да предизвика атрофия на тъканите. Зарастването на раните се забавя. Сред нежеланите ефекти се наблюдават още остеопороза, мускулна слабост, хипергликемия – до захарен диабет, пептична язва на стомаха (особено при пациенти, лекувани с нестероидни противовъзпалителни лекарства), еуфория, постериорна катаракта на окото и глаукома. В резултат на потискане на имунния отговор трябва да се очаква повишена чувствителност на инфекции с бактерии, вируси или гъбички; активиране на латентни инфекции (напр. туберкулоза). Продължителната употреба води до намаляване дължината на костите при млади животни и преждевременно калцифициране на епифизите. Забавят зарастването на фрактури. При котки може да се развие сърдечна недостатъчност със застойни явления. Възможно е да се повиши риска от образуване на тромби поради тромбоцитопения. Дългата им употреба при кучета може да се съпътства от микронодуларна цироза на черния дроб и хепатомегалия. Внезапното спиране на терапията след продължителен курс на приложение може да доведе до остра кортикална недостатъчност поради потискане на хипоталамо-хипофизо-адреналната ос. Възстановяването на функцията на надбъбречната жлеза отнема месеци. Високи дози в края на бременността могат да предизвикат аборти. Третирането на коне се свързва с ламинит поради вазоконстрикция. Минералкортикоидни ефекти се проявяват според прилаганите лекарства.

Представители

Лекарствено вещество	Действие	Приложение
Хидрокортизон (кортизол)	8-12 h	Заместителна терапия, в състава на форми за локално приложение (конюнктивално или върху кожата)
Кортизон (хидрокортизон)		Не се използва при възпаление поради мминералкортикоидния му ефект
Кортикостерон
Преднизолон	12-36 h	Противовъзпалително и имуносупресивно действие
Преднизон (преднизолон)
Метилпреднизолон
Триамцинолон		По-токсичен от останалите
Дексаметазон Бетаметазон	36-72 h	Противовъзпалително и имуносупресивно, предпочитани при наличие на отоци

Минералкортикоиди

Минералкортикоидите повишават реабсорбцията на натрий и бикарбонати, при което се повишава екскрецията на K⁺, H⁺ и Cl^- йони в тубулите и в по-слаба степен в стомашно-чревния тракт. Хипернатриемията повишава кръвното налягане. Хипокалемията води до понижена възбудимост на нервните клетки, скелетната и гладката мускулатура. Тя причинява повишена възбудимост и съкратимост на сърдечния мускул поради задържане на Na⁺ в клетките на миокарда и навлизане на Ca²⁺ йони в тях. Алдостеронът повишава експресията на иРНК за K⁺, H⁺ и Na⁺ канали, K⁺/Na⁺ АТФ-аза и др. Той не е наличен като лекарствена форма поради бързото му разграждане след приложение. Хипоадренокортицизмът се контролира с деоксикортикостерон или флудрокортизон, които имат и съществена гликокортикоидна активност.

4.2. Лекарствени вещества, потискащи активността на надбъбречната жлеза

Митотанът е цитотоксичен за клетките на надбъбречната жлеза, секретиращи гликокортикоиди. Резорбира се след вътрешно въвеждане, задържа се дълго време в организма и може да бъде хепатотоксичен. Използва се за лечение на хиперадренокортицизъм, аденом или карцином на надбабречните жлези. Кетоконазолът има същите показания поради инхибиране на синтеза на гликокортикоиди. Потиска образуването и на други стероиди. Избягва се приложението му при котки. Трилостанът също потиска синтеза на кортикостероиди, но не и на полови хормони. Използва се предимно при кучета. Селегилинът потиска секрецията на АКТХ в предния дял на хипофизата и е приложим при кучета. Според по-нови изследвания неговият ефект е несигурен при хиперадренокорртицизъм.

 

Ключови понятия

[1] Апоптоза	Програмирана клетъчна смърт.
[2] Пруритус	Усилен сърбеж.