Ветеринарномедицинска фармакология

Лекарствени вещества, влияещи върху метаболизма на гликозата и за контрол на диабета.

Учебни цели С усвояването на материала в тази тема ще се получат знания относно:

Видове инсулин и разликите между тях. Показания според диабета и вида животни; Синтетични лекарствени вещества, използвани за контрол на захарен диабет и техните показания; Нежелани ефекти на лекарствени вещества за контрол на диабета.

Темата включва:

1. Инсулин. Видове инсулин.
2. Производни на сулфанилуреята

[1] Захарният диабет (Diabetes mellitus) се среща по-често при кучета и котки над 7 години. Той е подобен на диабет тип 2, по-често срещан при хора. При животните обикновено се открива късно, в стадий на почти пълното разрушаване на β-клетките. Поради това повечето животни се подлагат на терапия с инсулин.

Инсулинът се състои от две пептидни вериги, свързани с дисулфидни мостове. β-клетките на панкреаса секретират слабо активния проинсулин, който се превръща в инсулин след отцепване на C пептид. Инсулинът при отделните видове животни се отличава по последователността на аминокиселините. Структурата му при свине и кучета е идентична и най-много се доближава до тази на човек. При котки и говеда също има прилика в структурата на инсулина.

Инсулинът намалява кръвните нива на гликозата чрез повишаване на синтеза на гликоген, чрез потискане на гликогенолизата в черния дроб, чрез стимулиране на транспорта на гликозата в мускулните клетки и адипоцитите с участието на транспортните протеини за гликозата (GLUT4). Той стимулира синтеза на липиди и потиска липолизата. Повишава усвояването на аминокиселините и синтеза на протеини. Улеснява транспорта на K⁺ в скелетномускулните клетки и мастните клетки чрез активиране на Na⁺/K⁺ АТФ-аза. Инсулинът осъществява своето действие след свързване с тирозин-киназните рецептори. Метаболизира се в черния дроб и бъбреците. В плазмата полуживотът му е 5-10 минути, докато биологичният му полуживот е часове. Съществуват различни лекарствени форми, предимно за хуманната медицина, които се произвеждат с рекомбинантни ДНК техники.

Кристалният цинк инсулин е кратко действащ човешки разтворим инсулин, който достига максимални нива за 2-4 h след подкожно инжектиране, действието му се проявява 15 минути след приложение и е активен в продължение на 5-7 h. Може да се прилага и венозно. Необходимо е 4-5 кратно дневно третиране на животните с този инсулин. Използва се за бърз ефект при кетоацидоза. Изофан инсулинът е със средна продължителност на действие и съдържа малки количества протамин (протеин с алкален характер, който забавя резорбцията на инсулина). Действието му започва около 2 h след приложение и продължава 24 h. Максималните нива се достигат 8-12 h след въвеждане. Инсулин ленте не съдържа протамин, но добавката на цинк в ацетатен буфер забавя разтварянето му. Началото на действието му зависи от концентрацията на цинка и pH. Съшествуват няколко негови разновидности. Инсулин семиленте проявява своя максимален ефект от 4 до 8 h след приложение и действа в продължение на 12-16 часа. Инсулин ултраленте представлява едро-кристален инсулин с високо съдържание на цинк, който има продължителност на действие като протамин-инсулина. Съществува и регистриран за кучета инсулин ленте, представляващ комбинация от инсулин ултраленте и семиленте (7:1) с действие, подобно на изофан инсулина. Протамин цинк инсулинът е едрокристален инсулин поради добавката на протамин. Той е разработен за котки и представлява комбинация от 90% говежди и 10% свински инсулин. Приложен подкожно, действа като депо-форма с проява на ефект 4 h след въвеждане. Максимумът на действието се установява на 16-18^-ия h и продължава 36 h. Въпреки че прецизният контрол на диабета се постига трудно с депо-действащи форми, те се използват широко във ветеринарномедицинската практика. Инсулин гларджин е [2] рекомбинантен човешки инсулин, който при инжектиране при pH 7.4 преципитира. С това се обяснява депо-действието му. Приложен, подкожно той осигурява стабилни нива и добър контрол на хипергликемията в продължение на 24 h.

Терапията с инсулин може да се съпътства от проява на нежелани ефекти. Хипогликемията е един от тях, който в по-тежки случаи води до нарушения във функцията на ЦНС и поява на конвулсии и кома. Лекува се с венозно въвеждане на гликоза. При някои животни при използването на човешки или свински инсулин, предимно котки и изключително рядко кучета, може да се развие резистентност поради образуване на инсулинови антитела. Стресът също може да доведе до такава резистентност поради обилната секреция на епинефрин и гликокортикоиди. Понижената експресия на инсулинови рецептори също може да предизвика резистентност.

Производните на сулфанилуреята (глипизид, глиборид и глимепирид) се използват рядко във ветеринарната медицина поради това, че диабетът при животните обикновено се диагностицира в напреднал стадий. Те стимулират секрецията на инсулин от β-клетките на панкреаса. Блокират АТФ-зависимите K⁺ канали и излизането на K⁺ йони вън от β-клетките и по този начин мембраната се деполяризира и се активират Ca²⁺ канали. Повишеното навлизане на Ca²⁺ йони стимулира екзоцитозата на инсулин. АТФ, който се образува в резултат от метаболизма на гликозата, също може да блокира K⁺ канали. Тази група лекарства е използвана с относителен успех при котки. Глипизидът има бързо действие след вътрешно приложение. Неговата резорбция се увеличава по време на хранене поради увеличаването на жлъчната секреция. Свързва се във висока степен с кръвните протеини и се метаболизира в черния дроб от CYP₄₅₀ ензимите, след което се излъчва чрез бъбреците. Ефектът върху секрецията на инсулин при котки е кратък, с максимум 15 минути след въвеждане и продължителност от 1 h. Нежеланите му ефекти са слаби и хипогликемията не е живото застрашаваща.

Метформинът действа като антихипергликемично средство и не повлиява силно вече високите нива на гликозата. Той действа чрез понижаване на резорбцията на гликоза от стомашно-чревния тракт и на оползотворяването й от черния дроб, чрез увеличаване на чувствителността на инсулиновите рецептори без да повишава секрецията му. Прилага се при котки, вътрешно с храната. Възможно е да се комбинира със сулфанилурейни производни. Бионаличността му е 35-65%, елиминира се чрез бъбреците и двукратното му дневно приложение осигурява ефективни нива. Нежеланите му ефекти са анорексия, повръщане и загуба на телесно тегло.

Ключови понятия

[1] Захарeн диабет	Diabetes mellitus, метаболитно заболяване при което кръвните нива на гликозата са високи поради понижена продукция на инсулин.
[2] Рекомбинантен инсулин	Инсулин, произвеждан с помощта на рекомбинантни плазмиди, въведени в E. coli. При деленето на бактериалните клетки се синтезират и големи количества инсулин.