Съдба на лекарствените вещества в организма.Фармакокинетика.
Учебни цели
Темата включва:
- Физиологичи основи на фармакокинетиката
- Резорбция на лекарствените вещества
- Разпределение на лекарствените вещества
- Метаболизъм
- Елиминиране на лекарствата
1. Физиологичи основи на фармакокинетиката
След попадането им в организма, лекарствените вещества се подлагат на определени въздействия. Това, което се случва с лекарствените субстанции под въздействието на организма, се обозначава още като тяхно поведение или фармакокинетика. Фармакокинетиката изучава процесите на резорбция, разпределение, метаболизъм (видоизменение) и излъчване на лекарствените вещества.
Най-общо „движението” на лекарствените веществата в организма може да бъде определено като своеобразен транспорт в тъканите и органите, и промени в структурата им. При вътрешно, мускулно или подкожно приложение, след освобождаване от лекарствените форми, лекарствените субстанции се резорбират (преминават през биологични мембрани, осъществяват [1] трансмембранен транспорт) и постъпват в общото кръвообращение. Не всички вещества задължително попадат в кръвообращението. Резорбираните и въведените директно в кръвоносните съдове лекарствени вещества, преминавайки през различни биологични мембрани, проникват в тъкани и органи (интра- и екстрацелуларно), върху които въздействат, биват [2] метаболизирани (видоизменяни) и екскретирани (отделяни) от организма. Биологичните бариери на тъкани и органи са съставени от един или няколко слоя клетки, а тези на клетките представляват само граница. Във фармакокинетиката всички мембрани се разглеждат като два слоя фосфолипидни молекули и белтъци, формиращи канали с различен диаметър, които ограничават преминаването през тях на молекули в зависимост от размера им.
Транспортирането на лекарствените вещества през биологичните мембрани се осъществява чрез няколко основни механизма: [3] филтрация, [4] пасивна дифузия и специализирани транспортни процеси.
Видове пасивен транспорт.
- Филтрацията е пасивен процес, при който полярни или неполярни молекули и йони на водоразтворими вещества с размер по-малък от диаметъра на порите, преминават през тях, съобразно [5] концентрационнияим градиент от двете страни на биологичните мембрани. Поляризацията може да повлияе скоростта на транспорт. Типичен пример за филтрация е преминаването през стените на капилярите в капсулата на Бауман-Шумлянски в първичната урина на вещества, разтворени в кръвната плазма. Размерът на порите допуска транспортирането на съединения с молекулна маса, не по-голяма от 65000 далтона (D), каквито са например кръвните протеини.
- Пасивната дифузия е характерна за липоразтворими неполярни и някои полярни водоразтворими, но достатъчно липоразтворими съединения (напр. салицилати, пеницилини, сулфонамиди). Тя се осъществява по посока на концентрационния градиент във водната среда от двете страни на биологичните мембрани, като молекулите се разтварят в липидния им слой и дифундират в тъканите. Скоростта на дифузията е правопропорционална на концентрационния градиент и коефициента на разпределение (октанол/вода или хлороформ/вода) на веществата. Способността за дифузия на лекарствените вещества зависи в голяма степен от тяхната йонизация. Нейонизираните молекули имат много висока липоразтворимост, по-лесно преминават биологичните бариери и проникват в тъканите в сравнение с йонизираните. Голяма част от активните вещества се състоят от молекули, част от които в телесните течности са в дисоциирана форма (йонизирани) и друга част недисоциирана. Дифузията през биологичните мембрани се осъществява до установяване на равновесие (еквилибриум) между нейонизираните молекули от двете страни на мембраната (бариерата). Количеството на лекарствените вещества от двете страни на бариерата в състояние на еквилибриум много често е различно и зависи от съотношението между нейонизираната и йонизирана част, което варира в широки граници в зависимост от рН на съответната среда. Принципно слабите основи се транспортират по-добре в кисели течности, а лекарствени вещества с кисел характер биват транспортирани в среда с алкално рН. При двата начина на пасивен транспорт не е необходим транспортиращ протеин.
Другите механизми са [6] активен транспорт, [7] улеснена дифузия и [12] пиноцитоза,
Активният транспорт включва специфични транспортни протеини в мембраните, които свързват и пренасят лекарствените молекули през липидните слоеве. Поради това, че броят на носещите протеини е ограничен, този транспорт се характеризира с насищане (сатурация). Активният транспорт се извършва в посока, противоположна на концентрационния градиент и изисква разход на енергия от хидролиза на АТФ. Чрез него може да се постигне концентриране на лекарствени вещества от едната страна на мембраната, поради това, че използваната клетъчна енергия прави процесът независим от концентрационния градиент. Примери за такъв тип транспорт са екскрецията на пеницилини и реабсорбцията на калиеви и натриеви йони чрез бъбреците.
Улеснената дифузия се извършва по посока на концентрационния градиент и не изисква енергия, но също е свързана с наличието на „носеща” субстанция. Например инсулин улеснява пренасянето на глюкозата в повечето клетки.
Пиноцитозата е специфичен транспортен процес, осъществяван чрез вгъване на клетъчната мембрана и поглъщане на определени молекули или по-сложни частици.
2. Резорбция на лекарствените вещества
Процесът на транспортиране на лекарствените вещества от мястото на приложение в кръвния ток след всички извънсъдови въвеждания се обозначава като резорбция. Степента, в която едно лекарствено вещество достига непроменено в системното кръвообръщение, представлява неговата бионаличност.
Пероралната резорбция в различна степен и скорост се осъществява в целия храносмилателен канал. Върху нея влияят фактори от анатомо-физиологичен характер, физико-химични свойства на лекарствените вещества и лекарствените форми.
В предстомашията на преживни животни (предимно с търбуха) се осъществява ограничена по степен резорбция на предимно нейонизирани молекули съобразно стойностите на рН на търбуховото съдържание (5,5-6,5). Регистрирана е резорбция на слаби органични киселини, салицилати, сулфонамиди, и др. Търбуховото съдържание способства за разреждането, забавянето на транспорта на лекарствените вещества, както през стената на търбуха, така и по протежение на самия храносмилателен канал.
В стомаха, поради относително малката му повърхност резорбцията е ограничена, с известни видови вариации. Поради ниското рН условията за резорбция са благоприятни за слаби киселини.
Тънките черва са частта от храносмилателния канал, в която се осъществява резорбцията на вътрешно въведените лекарствени вещества. Факторите, обуславящи този процес са голяма епителна повърхност, богато кръвоснабдяване, разликата в рН на чревното съдържание (6,6) и на чревната мукоза (5,3). Лекарствените вещества, които се резорбират много добре са слаби киселини с рКа>3 и слаби основи с pKa<7,8. Извън тези граници резорбцията на по-силни киселини и основи е бавна. Резорбция търпят и неутрални съединения.
При извънсъдовите парентерални начини на въвеждане на лекарствата (мускулно, подкожно, интраперитонеално и др.) лекарствените молекули влизат в контакт с кръвните капиляри и преминават в кръвния ток. Това става след транспортирането им през определена резорбционна повърхност. Процесите обикновено са дифузия или филтрация. Върху скоростта на проникване влияе интензивността на васкуларизация на тъканта, обема на въведената лекарствена форма, респективно площта на резорбционната повърхност.
3. Разпределение на лекарствените вещества
Лекарствените вещества, попаднали в кръвния ток след интраваскуларни или екстраваскуларни начини на въвеждане, се разпределят в различните органи и тъкани на организма. Скоростта и интензивността на разпределението зависят от степента на кръвоснабдяване на всяка тъкан, рН на телесните течности, липоразтворимостта, дисоциацията и размера на молекулите на лекарствата.
Веществата, които имат способността да преминават през биологичните мембрани и не се свързват с тъканни елементи, се разпределят в общата телесна маса интра- и екстрацелуларно. Веществата, проникващи през капилярните пори на епитела, но не и през клетъчните мембрани се разпределят в екстрацелуларните течности. Интраваскуларно въведени вещества с молекулна маса над 65000 D остават главно в кръвната плазма.
Тъканите, характеризиращи се с интензивно кръвоснабдяване получават голяма част от лекарствените вещества при условие, че могат да преминат освен през капилярните пори и през съответните тъканни бариери. По аналогичен начин в тъкани, които има слаба перфузия (напр. мастната тъкан), веществата преминават по-бавно и често в по-ниски концентрации.
Вещества, проникващи през капилярния ендотел, но не и през клетъчните мембрани, остават и циркулират в екстрацелуларната течност. Някои вещества с висока липофилност (общи анестетици) претърпяват преразпределение. Те достигат бързо високи концентрации в добре кръвоснабдени тъкани (централна нервна система), след което постъпват в богати на мазнини, но по-слабо кръвоснабдени тъкани (мастна тъкан).
От особено значение за разпределението на лекарствени вещества в някои органи е наличието на физиологични тъканни бариери, които имат способността да пропускат избирателно различни субстанции. Такива са кръвно-мозъчната, кръвно-очната, плацентарната, кръвно-млечната бариери. По принцип те имат ограничителна функция. Лекарствените вещества преминават през тях селективно в съответния орган или тъкан.
Свързването с кръвните (албумин и гликопротеин) протеини също може да ограничи разпределението на лекарствените вещества в тъканите и да удължи времето за задържане на лекарствата в организма. От съществено значение за разпределението е свързването на лекарствените молекули с тъканните протеини. Силният афинитет за свързване на лекарството с протеините в дадена тъкан води до натрупване и задържане на тези вещества в тъканите, което удължава времето за задържането им, и се отразява на карентните срокове.
4. Метаболизъм
Терминът метаболизъм или биотрансформация е свързан с превръщането на дадена субстанция посредством химична промяна в друга, наречена метаболит. Съществува и друга възможност, при която лекарствени вещества въведени като неактивни или [8]prodrugs, се метаболизират в организма до активни субстанции. Основният метаболизъм в организма се осъществява предимно в черния дроб, но такъв е познат и в други тъкани и органи като чревна мукоза, бели дробове, бъбреци и др.
Лекарственият метаболизъм включва изменение на химична структура чрез ензимно въздействие. При метаболизма обикновено тенденцията е превръщането на неполярни, липоразтворими съединения в полярни с по-висока степен на водоразтворимост, респективно по-бързо филтрирани или екскретирани с урината.
За повечето вещества метаболизмът се осъществява в черния дроб и е катализиран от микрозомалната, а в някои случаи от немикрозомалната ензимна системи. Значими нива на лекарствометаболизиращи ензими са намерени и в тъкани на бели дробове, бъбреци, гастроинтестинален тракт и неговата микрофауна и микрофлора, плацента.
Ензимните метаболитни реакции са многообразни, но те биха могли да се класифицират в следните групи: окисление; редукция; хидролиза и конюгация. Окисление, редукция и хидролиза се формулират най-често като реакции през първата фаза на метаболизма.
По дефиниция окислението е трансфер на един или повече електрони до краен електронен приемник. кислородният атом може да се свърже с въглероден атом, осъществявайки хидроксилиране или окисление на азотен атом. То се извършва основно чрез микрозомните окислителни ензими и в по-малка степен чрез немикрозомни, локализирани предимно в ендоплазмения ретикулум на хепатоцитите. Окислителното метаболизиране на много и различни ксенобиотици се катализира от смесените микрозомни окислителни ензими от семейството на Р450, които са специфични за определени функционални групи. Те катализират реакции като хидролизиране на ароматни лекарствени вещества, окисление на странична верига, дезалкилиране, десулфуриране и др.
Редукцията като реакция на метаболизма е по-слабо застъпена в организма на животните. Резултат от такъв тип реакции е например трансформирането на пет-валентни арсенови съединения до три-валентни.
През втората фаза на биотрансформация протичат т.н. синтетични процеси, обозначавани в специализираната литература и като конюгация. Характерно при тях е свързването на лекарствените молекули с ендогенни съединения, при което се образуват обикновено фармакологично неактивни метаболити с по-висока водоразтворимост, които се излъчват по-лесно. Основните синтетични процеси са свързване с глюкуронова киселина, сулфатно свързване, ацетилиране, свързване с аминокиселини, (цистеин, орнитин) и др. Биотрансформация се осъществява и от микрофлората на храносмилателния канал.
Ензимните реакции в организма подлежат на активиране или подтискане под влиянието на различни фактори (вкл. лекарствени вещества), което има за резултат промени в продължителността на лекарственото въздействие.
5. Елиминиране на лекарствата
Терминът елиминиране се свързва с разбирането за необратимо напускане на лекарственото средство от организма. То се осъществява чрез метаболизъм и екскреция. За част от веществата екскрецията в непроменен вид е единствения начин за отделяне, а за част основния. Осъществява се предимно в бъбреците, чрез урината и в по-малка степен чрез жлъчните пътища и жлъчката в храносмилателния канал. В много случаи от чревния канал се осъществява реабсорбция. Лесно изпарими и газообразни вещества се отделят чрез белите дробове. В по-малка степен излъчване се извършва чрез слюнка, сълзи, пот и др. Особено важна е възможността за излъчване на вещества чрез млякото при женските животни. Елиминирането на лекарствата от организма може да се осъществи и след биотранформацията им чрез метаболизъм. Основните пътища за излъчване на метаболитите са чрез бъбреците, жлъчните пътища, стената на чревния канал, белите дробове, различни секрети на жлези с външна секреция (пот, слюнка, мляко).
Бъбречната екскреция е характерна предимно за полярни съединения в йонизиран вид. Механизмите, чрез които реналната екскреция се осъществява са: гломерулна филтрация, тубулна секреция и пасивна реабсорбция. В тубулите се осъществява и пасивна дифузия.
Гломерулната филтрация е възможна за молекули с маса под 66000 Е. Процесът е пасивен по посока на концентрационния градиент и скоростта му зависи от разликите в концентрацията, както и степента на свързване на веществата с протеини.
Тубулната секреция е активен енергозависим процес , осъществяван в проксималните тубули от транспортни протеини за киселини и основи. Веществата, екскретирани по този начин, подлежат и на гломерулна филтрация, така че „очистването„ на организма от дадена субстанция е сбор от двата начина на елиминиране.
В тубулите се извършва и пасивна реабсорбция, подчинена на факторите, които по принцип управляват пасивна дифузия през биологични мембрани. Поради това, че на пасивна дифузия, респективно реабсорбция, подлежат нейонизирани молекули, промените в рН на урината повлияват в значителна степен реабсорбцията. Например алкализирането на урината води до йонизиране на слаби киселини, което възпрепятства тяхната реабсорбция и ускорява елиминирането им. Респективно вкисляването на урината стимулира излъчването на вещества с алкален характер.
Цялостното излъчване на конкретно лекарствено вещество чрез бъбреците се формулира като [9]ренален клирънс и се изразява с обема плазма, който се „очиства” за единица време чрез бъбреците. Той представлява и част от т.н. [10]тотален телесен клирънс
Чернодробната и жлъчната екскреция се свързват с понятието чернодробен клирънс, който се дефинира като съотношение между скоростта на излъчване на дадено лекарство чрез черния дроб и концентрацията му в порталната вена. До голяма степен той е свързан с интензивността на жлъчния поток и перфузията на черния доб. За разлика от бъбреците, молекулната маса на излъчваните вещества е значително по-малка. Част от лекарствените вещества, излъчвани чрез билиарна екскреция в тънките черва, биват подлагани на реабсорбция, което води до т.н. [11]ентерохепатален кръговрат. Понятието обобщава процесите на жлъчна екскреция и повторна резорбция, които могат да се осъществяват като многократен цикъл. Резултат от ентерохепаталния кръговрат най-често е удължаване задържането на лекарствени вещества в организма на третирани животни.
Излъчването чрез слюнката, стомаха и червата е от значение за ограничен брой лекарствени вещества. Особено важна е възможността за елиминация чрез млечната жлеза за новородени животни и консуматори на мляко и млечни продукти. Интензивността на излъчване се базира на разликата в стойностите на рН на плазмата и млякото, която се повишава при възпаление на млечната жлеза.
Увреждането на някои от екскретиращите органи и системи на организма може да доведе до понижаване интензивността на функцията им и увеличаване значението на други. По този начин може да се промени пътя на излъчване на дадено вещество или група от сродни вещества. От друга страна увреждането на определен екскретиращ орган може да има за резултат забавяне на излъчването от организма, удължаване на присъствието на лекарствени вещества и повишаване ефективността, респективно токсичността им.
Ключови понятия
[6]Активен транспорт - Енергозависим транспорт, осъществяван от транспортен протеин.
[12]Екскреция - Излъчване на дадено вещество от организма.
[11]Ентерохепатален кръговрат - Механизъм на повторна резорбция на вещества от храносмилателния канал след отдлелянето им с жлъчката.
[5]Концентрационен градиент - Разлика в концентрацията на вещества от двете страни на биологична мембрана.
[2]Метаболизъм - Биотрансформация на лекарствени молекули.
[4]Пасивна дифузия - Механизъм на лекарствен транспорт.
[8]Предлекарство (Prodrug) - Неактивна лекарствена субстанция, която след попадане в организма бива видоизменяна чрез метаболизъм до активно лекарствено вещество.
[9]Ренален клирънс - Очистване на организма от дадено вещество чрез бъбреците.
[10]Тотален телесен клирънс - Количеството кръв, което напълно се очиства от лекарството за единица време (очистване на организма от дадено вещество).
[1]Трансмембранен транспорт - Преминаване на вещества през биологични мембрани.
[7]Улеснена дифузия - Механизъм на лекарствен транспорт.
[3]Филтрация - Механизъм на лекарствен транспорт.
Литература
Ветеринарномедицинска фармакология, 1996 г.
Автори: Д. Друмев, Р. Гахниян-Мирчева, Д. Пашов, Ст. Вангелов
Rang & Dale's Pharmacology
Автори: H. P. Rang,M. M. Dale,J. M. Ritter,R. J. Flower,G. Henderson
Проект „Развитие на център за електронни форми на дистанционно обучение в Тракийски университет“ BG051PO001-4.3.04-0026
