Ветеринарномедицинска фармакология

Антимикотични лекарства

Учебни цели С усвояването на материала в тази тема ще се получат знания относно:

Видове антимикотични антибиотици и механизмите им на действие; Приликите и различията между синтетичните антимикотични вещества и показанията им; Предимства и нежелени ефекти на антимикотичните субстанции; Антимикотични вещества, използвани локално за третиране на дерматомикози; Възможни лекарствени взаимодействия с антимикотичните субстанции.

Темата включва:

1. Антимикотични антибиотици.
2. Синтетични антимикотични лекарства.

Антимикотичните лекарства се използват предимно за контрол на заболявания при дребни животни, предизвикани от гъбички и дрожди. Безопасни и ефективни антимикотични субстанции са необходими за лечението на системни и кожни инфекции, особено при животни, подложени на имуносупресивна терапия с кортикостероиди и противоракови лекарства. В клиничната практика се използват редица ефективни лекарствени форми за вътрешно и инжективно приложение.  Потенциалните места за действие на противогъбичните лекарства са показани на фигурата.

1. Антимикотични антибиотици

Гризеофулвинът се отделя от Penicillium griseofulvum. Намира приложение при кучета, котки и коне. Той се натрупва активно в дерматофитите. Свързва се с микротубулите и инхибира клетъчното делене чрез разрушаване на делителното вретено. Действието му е [1] фунгистатично спрямо Microsporum spp., Trichophyton spp. и Epidermophyton. Действието му е бавно, до пълна замяна на инфектираните клетки със здрави. Резорбцията се увеличава при прием с храни с високо съдържание на мазнини и под формата на ултрамикронизирани частици. Разпределя се в кератиновите прекусорни клетки на кожата, космената покривка и ноктите. Метаболизира се в черния дроб чрез метилиране и образуване на гликуронови конюгати. Екскретира се чрез урината. Натрупва се и се задържа дълго време в новобразуващите се кератинови клетки на кожата, космената покривка, ноктите, рогата и копитата.

Нистатинът и натамицинът са полиенови антибиотици за кучета, котки, коне и пилета. Оказват  фунгициден ефект спрямо Candida spp. и Malassezia spp. Свързват се с ергостерола в клетъчната мембрана на гъбичките и променят нейната пропускливост като причиняват изтичане на клетъчното съдържание. Прилагат се предимно локално за лечение на микози на окото, ухото и кожата. Вътрешно въвеждане е необходимо при лечение на гъбични инфекции на мукозата на устната кухина и стомашно-чревния тракт. Амфотерицин Б оказва концентрационно-зависим [2] фунгициден ефект спрямо редица гъбички, предизвикващи системни [3] микози: Aspergillus spp., Blastomyces, Coccidioides, Cryptococcus и Histoplasma spp. Често се комбинира със синтетични антимикотици (кетоконазол, флуконазол и итраконазол). При криптококови инфекции, микози на ЦНС, костите и очите се прилага съвместно с флуцитозин. Прилага се локално, венозно или интратрахеално. Сериозен нежелан ефект е реналната токсичност.

2. Синтетични антимикотични лекарства

Азолите се делят на няколко групи.Тиазолови производни: итраконазол (itraconazole), флуконазол (fluconasole), вориконазол (voriconazole) и позаконазол (posaconazole). Имидазолови производни: кетоконазол (ketoconazole) - предимно за системна употреба. Миконазолът (miconazole) и клотримазолът (clotrimazole) се прилагат локално. Имат повече ендокринни ефекти от тиазоловите производни. Инхибират синтеза на ергостерол в мембраната на гъбичките чрез повишаване на клетъчния пермеабилитет и потискане на CYP₄₅₀ зависимата ланостерол C₁₄-деметилаза. Ефектът им е фунгистатичен спрямо повечето гъбички, причиняващи системни инфекции. Прилагат се при инфекции с Candida spp., Cryptococcus, Blastomyces, Coccidioides, Histoplasma spp. и гризеофулвин-резистенти дерматофити. Прилагани във високи дози, азолите потискат синтеза на кортикостероиди и полови хормони при бозайниците. Инхибирането на ензимите от семейството на CYP₄₅₀ е причина за лекарствени взаимодействия.  Използват се за лечение на системни гъбични и дрождеви инфекции при кучета, котки, коне и птици.

Имат добра бионаличност след вътрешно приложение. Отделената жлъчка по време на хранене увеличава резорбцията им. Разпределят се добре в тъкани с високо липидно съдържание. По-малко от 10% преминават в цереброспиналнта течност. Метаболизират се в черния дроб и се излъчват с жлъчката. Дозата се коригира при пациенти с нарушена бъбречна функция. Кетоконазолът се използва за лечение и на Malasezia spp. и е почти неефективен спрямо Aspergillus spp. Котките са по-чувствителни от кучетата по отношение на чернодробната токсичност, но по-малко спрямо ендокринна супресия. Не се прилага при бременни (тератогенен ефект) и лактиращи животни. Флуконазолът има по-ниска токсичност от кетоконазола и по-дълъг биологичен полуживот. Открива се в цереброспиналната течност и камерната течност, и може да се използва за лечение на микотични менингити. Итраконазолът се предпочита пред кетоконазола поради по-дългия биологичен полуживот, по-добра активност и по-ниска токсичност. Притежава 5-100 пъти по-висока ефективност от кетоконазола и добра активност спрямо Aspergillus spp. Microsporum, Trichophyton, Candida, Malassezia, Sporothrix, Pythium, Histoplasma, Aspergillus, Blastomyces, Coccidioides и Cryptococcus. Позаконазолът притежава спектър на активност като итраконазола. Сред азолите за локално приложение са енилконазол, миконазол, клотримазол. Прилагат се локално за лечение на гъбични инфекции, причинени от дерматофити, Aspergillus и Candida spp.

Флуцитозинът е флуориран пиримидинов аналог. Деаминира се от гъбичките до силния антиметаболит 5-флуороурацил. Инхибира тимидилатсинтетазата, ДНК- и РНК синтеза на чувствителни видове гъбички. Фунгициден е спрямо Candida spp., Aspergillus spp., и Cryptococcus. Не е токсичен за клетките на бозайниците. Показан е при гъбични инфекции при кучета, котки и птици. Използва се в комбинация с амфотерицин Б за лечение на криптококоза при кучета и котки. Прилага се самостоятелно за лечение на кандидоза и аспергилоза при папагали.

Тербинафинът се използва за лечение на системни гъбични инфекции при кучета, котки и птици. Инхибира синтеза на ергостерола, компонент в мембраната на гъбичките. Блокира превръщането на скален в стерол и ергостерол чрез инхибиране на скален-монооксигеназата. Води до натрупване на скален. Двата ефекта допринасят за антимикотичното му действие. Не потиска ензимите от семейството на CYP₄₅₀. Фунгициден е спрямо дерматофити и фунгистатичен спрямо дрожди.  Поради това, че тербинафина е липофилно вещество, приемът с храна увеличава резорбцията му. Разпределя се в значителна степен в кожата и себума. При птици може да се използва при аспергилоза.

Луфенуронът освен като антиектопаразитно вещество може да се използва и за лечение на [4] дерматофитози при кучета, котки и ендометрити при коне, предизвикани от Aspergillus spp. и Candida spp.

Ключови понятия

[4] Дерматофитози	Заболявания, предизвикани от гъбички, развиващи се в кожата.
[3] Микоза	Заболяване, причинено от гъбички.
[2] Фунгициден ефект	Ефект, водещ до убиване на гъбичките.
[1] Фунгистатичен ефект	Ефект, водещ до спиране на развитието на гъбичките.