Антипротозойни лекарствени вещества
|
Учебни цели С усвояването на материала в тази тема ще се получат знания относно: |
|
Темата включва:
- Лекарствени вещества с активност предимно спрямо кокцидии.
- Лекарствени вещества с активност спрямо други протозои.
Антипротозойните лекарства се използват за контрол на заболявания, предизвикани от кокцидии (Eimeria и Isospora species, Toxoplasma gondii), флагелати като Histomonas spp. и Trichomonas spp., Rickettsiae spp., Anaplasma spp., Babesia spp. и Trypanosoma spp. Редица лекарствени субстанции имат антипротозоен ефект, но повечето от тях са с тесен спектър на действие. Някои лекарства с антипротозойна активност, използвани в миналото, са забранени за употреба при селскостопански животни поради високата им токсичност, липса на данни за максималните нива на остатъчни вещества (MRL) и карентни срокове.
1. Лекарствени вещества с активност предимно спрямо кокцидии
Кокцидиозата засяга пилета, пуйки, фазани, гъски и екзотични видове птици. Често боледуват зайци, дребни и едри преживни животни, по-рядко свине и инциденто кучета и котки. Eimeria spp. и Isospora spp. засягат предимно храносмилателния канал като предизвикват диария и анемия, но и други органи като черен дроб (зайци) и бъбреци (гъски и лебеди).
Познаването на цикъла на развитие на протозоите (Фигура 1) допринася съществено за правилния подбор на лекарствени вещества и провеждането на терапия. По време на шизогонията се образуват шизонти от първо и второ поколение, а при някои видове кокцидии са установени и повече шизонтни поколениия. За изграждането на имунитет у гостоприемника съществена роля има първото [1] шизонтно поколение. Поради това за предимство се счита, ако антикокцидийните средства засягат второ- и следващите шизонтни поколения и не влияят на първо шизонтно поколение. От патофизиологична гледна точка съществено е второ шизонтно поколение. Повечето кокцидиостатици са се използвали масово като профилактични средства, което е довело до широко разпространение на резистентостта спрямо тях. Поради това основни принципи при приложението им е периодичната подмяна на използваните субстанции в рамките на едно поколение животни, както и през 2-3 поколения животни. Кокцидиостатиците се комбинират често с лечебна цел (например производните на бензенацетонитрила и ампролиум, сулфонамиди с диаминопиримидинови производни). Всички разгледани субстанции са забранени за кокошки-носачки, освен ако не е изрично посочена възможността им за приложение.
Пиридиновите производни (клопидол) са активни спрямо Coccidia, Leucocytozoon spp. Прилагат се при пилета и пуйки. Клопидолът позволява проникването на спорозоитите в клетките на гостоприемника, но пречи на по-нататъшното им развитие. Повлиява и второ шизонтно поколение, гаметите и спорулирането на [2] ооцистите. Птиците могат частично да изградят имунитет спрямо кокцидиите.
Гуанидиновите деривати (робениден) са активни спрямо Coccidia spp. при пилета, пуйки и зайци. Повлиява първо шизонтно поколение на почти всички видове еймерии, предизвикващи кокцидиоза при пилета и пречи на развитието им до мерозоити. Птиците не могат да изградят имунитет спрямо кокцидиите. При неспазване на карентните срокове месото на третираните животни и яйцата на носачките имат неприятен вкус за човек.
Тиаминовите аналози (ампролиум) се използват при пилета, включително кокошки носачки, пуйки, фазани, телета, кучета и котки. Ампролият представлява структурен аналог на тиамина (витамин В1) и пречи на транспорта му в клетките на кокцидиите чрез блокиране на тиаминовите рецептори. Паразитите са около 50 пъти по-чувствителни от клетките на гостоприемника. Ампролият повлиява първо шизонтно поколение и пречи на развитието до мерозоити, частично влияе на половите стадии и на спорулиралите ооцисти. Засяга първо шизонтно поколение на развиващата се в дебелите черва на пилета E. tenella и на колонизиращите тънките черва E. necatrix, E. acervulina и E. praecox. Ограничен кокцидиостатичен ефект е установен спрямо E. maxima, E. brunetti и E. mitis. E. maxima и E. mivati са резистентни към него, поради което за лечение на тези видове кокцидиоза при птиците, той се комбинира със сулфонамиди. Прилага се и в комбинация с етопабат (ethopabate) в съотношение съответно 1.6 етопабат:25 ампролиум. Етопабатът не се прилага при носачки, чийто яйца са предназначени за консумация от човек и 3 дни преди клане на пилета-бройлери. При пуйки е активен спрямо E. adenoeides и E. meleagrimitis. Като резултат от приложението на свръхдози може да се наблюдава авитаминоза В1 и забавяне на растежа. Острото отравяне протича с признаци на лакримация, птоза, понижена реактивност, атаксия, тремор, конвулсии и потиснато дишане. Нежеланите ефекти са по-малко при приложение на витамин К. Ампролият не е предпочитан при носачки поради потискане на яйценосенето.
Нитробензамидните производни (акломид, динитолмид) се прилагат при пилета до 14 седмична възраст и пуйки. Повлияват първо шизонтно поколение и спорулиралите ооцисти. Ефектът е кокцидиостатичен при кратка употреба и кокцидиоциден при продължително приложение. Активни са спрямо E. tenella, E. necatrix, E. acervulina, E. brunetti и E. maxima при пилета. При пуйки е установена активност спрямо E. adenoides, E. gallopavonis и E. meleagridids.
Никарбазинът се прилага при пилета с кокцидиоза. Активен е спрямо второ шизонтно поколение на почти всички видове еймерии при пилета. Понижава яйценосенето и люпимостта, води до депигментиране на яйцата и намаляване на здравината на черупката. Силно токсичен е за пуйки и коне.
Алкалоидите (халофугинон) са активни спрямо Coccidiа, Theileria spp., Cryptosporidium parvum. Халофугинонът се прилага при пилета, пуйки и говеда.
Активен е спрямо безполовите поколения на протозоите. Пречи на образу-ването на колаген тип І при птици и бозайници. Преминава в яйцата. Има криптоспоридиостатично действие спрямо Cryptosporidium parvum, който причинява тежка диария при телета на възраст от две и повече седмици. Силно токсичен е за водни животни.
Спектърът на действие на [3] йонофорните антибиотици (монензин, ласалоцид, мадурамицин, наразин, семдурамицин и салиномицин) включва Coccidia и Theileria spp. Прилагат се при пилета, пуйки, зайци и говеда. Забранена е употребата им при животни за развъждане. Приложението им се съобразява и с видовата чувствителност. Представляват продукти, от метаболизма на Streptomyces spp. и други микроорганизми като Actinomadura spp., Nocardiopsis, Nocardia. Някои от тях са синтетични субстанции. Използват се превантивно, изключително като антикокцидийни средства, въпреки че имат и антибактериален ефект предимно срещу Gr+ микроорганизми. Тези лекарствени вещества потискат Clostridium perfringens и възпрепятстват клиничната проява на некротичен ентерит при пилета бройлери. Високи концентрации са необходими за проявяване на антимикотичен и антивирусен ефект. Всички представители от групата улесняват транспорта на йони през клетъчната мембрана. Някои се свързват с йоните и по този начин улесняват преноса им през мембраните. Други участват във формирането на хидрофилни канали в мембраните, позволяващи преминаването на йони през тях. Тези лекарствени вещества влияят на екстрацелуларните спорозоити и мерозоитите чрез нарушаване на целостта на клетъчната мембрана и осмоларитета на паразитните клетки. Формират липофилни комплекси с алкалните метални катиони и ги транспортират през биологичните мембрани. Те подпомагат транспорта на Na+ йони в посока към клетката и по този начин увеличават концентрацията на Na+ в клетките. Последствието е усилване на някои митохондриални функции и хидролизата на АТФ. Монензинът и салиномицинът потискат функцията на мембранните транспортни протеини при бозайници и птици (П-гликопротеин), пренасящи различни субстанции вън от клетката. Кокцидиите изграждат резистентност спрямо тях, която често е кръстосана. Устойчивост е наблюдавана и при следните видове микроорганизми: Bacte-roides spp, Fusobacterium spp., Selenomonas spp. и др. В миналото са се прилагалли като антибиотици за стимулиране на прираста. Поради провокирането на кръстосана резистентност у микроорганизмите спрямо антибиотици от групата на макролидите тяхната употреба като нутритивни субстанции е забранена. Те са по-токсични за бозайници в сравнение с птици. Токсичността им се обуславя от повишеното вътреклетъчно съдържание на Na+ и Ca2+. Йонофорните антибиотици усилват навлизането на Ca2+ в клетките, а повишеното количество на Na+ в тях се заменя за екстрацелуларни Ca2+. По този начин високите концентрации на Ca2+ в клетките на сърдечния мускул и скелетната мускулатура водят до поява на токсични признаци. Тези лекарствени средства са контраиндицирани за коне, кучета и морски свинчета. Случайният им прием може да доведе до летален изход. Комбинирането им с тиамулин, сулфонамиди и макролиди води до нежелани лекарствени взаймодийствия, с повишена токсичност. Тиамулинът забавя техния метаболизъм и екскреция, и повишава значително токсичността им за коне, пуйки и пилета. Пробиотикът Bacillus amyloliquefaciens CECT 5940 може да бъде комбиниран с монензин, диклазурил и никарбазин при пилета-брой-лери. B. subtilis DSM 17299 може да бъде комбиниран с ласалоцид, мадурамицин, монензин, наразин и семдурамицин. Йонофорните антибиотици се резорбират във висока степен след вътрешно въвеждане и се откриват във високи концентрации в черен дроб, бъбреци, мускулатура, сърце, кожа и мазнини. Преминават и в яйцата. Метаболизират се в значителна степен при бозайници (телета) и се излъчват предимно чрез жлъчката и изпражненията. Незначителен метаболизъм и бъбречна екскреция са установени при птици (пилета). Биоразграждането на монензин в почвата при аеробни условия протича за 33 дни, но при анаеробни условия става по-бавно.
Ласалоцидът засяга първо шизонтно поколение. Прилага се превантивно като кокцидиостатик за пилета-бройлери, токачки, пуйки, фазани, пъдпъдъци и яребици, както и при говеда, овце и зайци. Мадурамицинът се прилага единствено при пилета превантивно, вътрешно с храната и в двойно по-ниска доза при зайци. Монензинът е изключително токсичен за коне и морски свинчета и не се прилага при полово зрели пуйки. Салиномицинът се прилага превантивно при пилета и пъдпъдъци, възможно е да бъдат третирани фазани и зайци. Взаимодейства с тиамулин и сулфадиметоксин, при което се наблюдават тежки интоксикации с летален изход. Възможни са нежелани ефекти при комбиниране с еритромицин, сулфадимидин, сулфаквиноксалин и сулфахлорпиразин-натрий.
Триазинонови производни (клазурил, толтразурил, поназурил, диклазурил) са активни спрямо Sarcocystis neurona, Coccidia, Toxoplasma spp., Neospora caninum. Намират приложение при продуктивни и дребни животни. Повлияват апикопласта на паразитите, който е отговорен за синтеза на аминокиселини и мастни киселини, и оползотворяването на нитратите и сулфатите. Диклазурилът принадлежи към групата на бензенацетонитрилите и има антикокцидиен ефект спрямо Eimeria spp. при пилета, пуйки, токачки, коне, зайци и агнета. Толтразурилът е широко спектърен кокцидиоциден и антипротозоен дериват на триазинона. Проявява активност по време на шизогонията и гаметогонията. Предизвиква промени в ендоплазмения ретикулум, апарата на Голджи, перинуклеарното пространство и ядрото на протозоите. Ефективен е спрямо кокцидии от родовете Eimeria и Isospora. Основният му метаболит е толтразурил сулфон (toltrazuril sulfone). Показан е за профилактика и лечение на E. acervulina, E. brunetti, E. maxima, E. necatrix, E. tenella, E. adenoids и E. meleagrimitis, E. bovis. Прилага се при протозойни инфекции при свине, зайци, коне и кучета. Поназурилът е метаболит на толтразурила и е ефективен спрямо Sarcocystis neurona, причинител на миелоенцефалит при коне. Резорбира се в по-висока степен от толтразурила при коне. Клазурилът е ефективен спрямо различни стадии (шизогония и гаметогония) от развитието на Eimeria columbarum и Eimeria labbeana. Използва се за лечение на кокцидиоза при гълъби, причинена от Eimeria labbeana и Eimeria columbarum.
Сулфонамидите (сулфадиазин, сулфадоксин, сулфадимидин, сулфагуанидин, сулфадиметоксин, сулфаквиноксалин, сулфаметоксазол, сулфахлорпиразин-натрий) са активни спрямо Coccidia spp. Лекарствените субстанции от групата се прилагат при продуктивни и дребни животни. При селскостопански животни се спазват карентни срокове. Забранени са при носачки и лактиращи животни. Не се препоръчва приложението им при телета с неразвити предстомашия. Повлияват синтеза на фолиева киселина в клетките на паразитите поради аналогичната си структура с p-аминобензоената киселина. Сулфонамидите са кокцидиостатични до кокцидиоцидни вещества. По-подробно са разгледани в раздела за антибиотици. Те са по-ефективни спрямо кокцидиозата на тънките черва. Сулфахлорпиразинът е активен и спрямо видовете еймериа, развиващи се в цекума. Засягат второ шизонтно поколение и не пречат на изграждането на имунитет.
Инхибиторите на обмяната на фолиевата киселина (триметоприм, орметоприм, пириметамин, баквилоприм) проявяват активност спрямо Coccidia, Toxoplasma spp., Neospora spp., S. neurona, Hepatozoon americanum, Acanthamoeba castellanii. Тези лекарствени средства потискат дихидрофолат-редуктазата заедно с тимидилат синтетазата и блокират превръщането на дихидрофолиевата киселина в тетрахидрофолиева. По този начин потискат тимидиновата синтеза в клетките на протозоите и бактериите. Прилагат се в комбинация със сулфонамиди за лечение на кокцидиоза. Използват се за контрол на токсоплазмозата (Toxoplasma gondii) при кучета и котки. Тези комбинации са показани и при заболявания, причинени от Neospora caninum и Acanthamoeba castellanii при кучета, макар че лечението на последните не винаги е успешно. Потенциираните сулфонамиди са стандартна терапия на миелоенцефалит при коне, причинен от Sarcocystis neurona.
2. Лекарствени вещества с активност спрямо други протозои
Нитроимидазоловите производни (метронидазол, тинидазол, ронидазол, диметридазол, карнидазол, бензнидазол) се използват единствено при дребни животни, отглеждани като любимци за лечение на инфекции, предизвикани от Giardia, Balantidium, Entamoeba hystolytica, Tritrichomonas foetus, Pentatrichomonas bominis, Trichomonas gallinae, Histomonas meleagridis, Trypanosoma spp. Те навлизат в клетките на протозоите, активират се чрез редукция и водят до натрупване на цитотоксични продукти в паразитите. Новите паразитни клетки са с понижена и съкратена преживяемост. В тях се натрупват свободни радикали, които увреждат ДНК. Феридоксин-свързаните метаболити на метронидазола нарушават ДНК синтеза на протозоите и бактериите.
Петвалентните антимонови производни (антимонилгликонат-натрий, антимонов меглумин) се използват за терапия на лайшманиоза при дребните животни. Те взаимодействат с топоизомеразата на паразитите и потискат тяхното размножаване, както и синтеза на нуклеотиди и фосфофруктокиназите, участващи в окислението на гликозата и мастните киселини. Противопоказани са при пациенти с миокардит, хепатит и нефрит. Животните остават паразитоносители.
Бензимидазолите (албендазол, фебантел, фенбендазол) са активни спрямо Giardia spp. Свързват се с b-туболина на микротубулите във вътреклетъчните структури и нарушават полимеризацията им. Така предизвикват промени в трофозоитите на Giardia spp.
Аминогликозидите се използват при протозойни инфекции, причинени от Giardia spp., Entamoeba spp., Leishmania spp. и Criptosporidia spp. Фармакокинетиката, фармакодинамиката и токсичността са сходни с останалите аминогликозиди и са разгледани в раздела за антибиотици. Счита се, че паромомицинът потиска митохондриалната активност в Leishmania spp. Амфотерицин Б и аминозидинов сулфат водят само до клинично излекуване на лайшманиоза при кучета. Животните остават паразитоносители.
Тетрациклините са активни спрямо Piroplasma spp., Anaplasma spp., Amoebae и др. Добри резултати от приложението на тетрациклини се получават при лечението на заболявания, предизвикани от Rickettsiae spp. и Anaplasma spp. Доксициклинът се прилага при говеда, за лечение на анаплазмоза, причинена от Anaplasma marginalе. Окситетрациклинът се използва при говеда и овце освен за лечение на анаплазмоза, и за профилактика и третиране на треска, причинена от Cytoecotes phagocytophilia. При говеда е показан за профилактика и лечение на бабезиоза, предизвикана от Babesia divergens.
Хидроксиквинолоните и нафтоквиноните (декоквинат, буквинолат, неквинат, атоваквон, парваквон, бупарваквон) проявяват активност стпрямо Coccidia, Babesia spp., Theileria spp. T. gondii, Cytauxzoon spp., Pneumocystis carnii, Plasmodium. Намират приложение при продуктивни и дребни животни, но с тях не се третират кокошки-носачки и лактиращи животни. Потискат обмяната на веществата в кокцидиите чрез нарушаване на цитохром-медиирания електронен транспорт в митохондриите. Нарушават bc1 комплекса, където елетроните преминават от убиквинона към цитохром с. Те са кокцидиостатични и пречат на изграждането на имунитет срещу кокцидиите, защото засягат първо шизонтно поколение. Декоквинатът е по-ефективен в профилактиката на кокцидиозата и слабо ефективен при лечението й. Парваквонът и бупарваквонът се използват при тайлериоза. Влияят на макрошизонтите и на вътреклетъчните пироплазми в еритроцитите.
Линкозамидите (линкомицин и клиндамицин) са показани спрямо Toxoplasma spp., Neospora spp., Hepatozoon americanum. Подробна информация за линкозамидите е изложена в раздела за антибиотици. Използва се предимно клиндамицин за лечение на токсоплазмоза при кучета и котки.
Азалидите (азитромицин) са активни спрямо Toxoplasma spp., Cryptosporidia spp., Babesia spp.
4-аминоквинолините (хлороквин) имат активност сруща Plasmodium spp. при птици. Блокират хемполимеразната активност на плазмодиите след навлизането в клетките им и водят до натрупване на токсични нива хемопротеин.
Диамидинови деривати (диминазен диацетурат, пентамидин, фенамидин и стилбамидин изетионат) са показани при инфекции, причинени от Plasmodium spp., Hepatozoon canis, Trypanosoma spp., Babesia spp., Theileria parvae. Намират приложение при всички видове животни, които не са предназначени за консумация от човек. Свързват се с ДНК и блокират репликацията на паразитите. Също така засягат и гликолитичните им метаболитни пътища. Влияят на ранните стадии от развитието на трипанозомите. Оказват бабезиоциден ефект. Водят до клинично излекуване, но животните остават паразитоносители. Използват се профилактично и лечебно. Фенамидиновият изетионат се прилага за лечение на бабезиоза при коне и говеда. Има данни за ефект при демодикоза. Стилбамидиновият изетионат е въведен за лечение на висцерална лайшманиоза и сънна болест.
Карбанилидовите производни (амикарбалид, имидокарб) са активни спрямо Plasmodium spp., Hepatozoon canis, Trypanosoma spp., Babesia spp., Theileria parvae. Прилагат се при неселскостопански животни. Свързват се с ДНК и блокират репликацията на паразитите, както и гликолитичните метаболитни пътища. Влияят на ранните стадии от развитието на трипанозомите. Оказват бабезиоциден ефект. Водят до клинично излекуване, но животните остават паразитоносители. Слабо се резорбират след вътрешно въвеждане, но имат висока бионаличност след мускулно или подкожно инжектиране и кумулират. Имидокарбът е профилактично и лечебно средство, първи избор за лечение на бабезиоза.
Фенантридиновите деривати (соли на фенидий, димидий, хомидий, изометамидий) се използват при инфекции, причинени от Trypanosoma spp. и Babesia spp. Свързват се с ДНК и блокират репликацията на нуклеинови киселини в клетките на паразитите. Повлияват АМФ-свързващия протеин и водят до изменения в кинетопласта на трипанозомите. Паразитите запазват двигателна активност до един час след приложенето на хомидий, след което биват инактивирани. Имат висока бионаличност след мускулно инжектиране и добро разпределение в организма. Кумулират в тъканите и имат дълъг биологичен полуживот в черния дроб. Изометамидият се задържа дълго в мястото на инжектиране и оказва депо ефект в продължение на 6 месеца. Поради това се използва за превенция на протозойни заболявания.
Квинапираминовите производни (квинурониев сулфат, квинапираминов сулфат и хлорид, сурамин, диметилов сулфат и хлорид). Ефектът им е трипаностатичен (T. vivax, T. congolenese, T. evansi и T. brucei). Нарушават рибозомите и кинетопласта на трипанозомите. Токсични са за коне и млади животни. Сураминът потиска активността на глицерофосфат-дехидрогеназата, важен за метаболизма на паразитите, поради което може да оказва и трипаноциден ефект. Прилага се с профилактична и лечебна цел при кучета, коне и говеда. Активността му се потенцира от фенантридиеви и квинидинови производни. Квинапираминовият сулфат сулфат се използва при бабезиоза и анаплазмоза.
Нитротиазоловите деривати (nitazoxanide) действат срещу Giardia spp. Coccidia, Cryptosporidiosis, S. neurona. Възпрепятстват пренасянето на електрони чрез взаимодействие с пируват-феродоксиновите оксиредуктази, което е жизнено важно за анаеробния метаболизъм на паразитите. Ефективен е при паразити, които могат да преобразуват чрез редукция нитрогрупата на лекарственото вещество до свободен токсичен радикал. Не се използва при коне на възраст под 1 година и при животни със съпътстващи заболявания. Използва се единствено в случаите, когато терапията с други антипротозойни вещества не дава резултат.
Инхибиторите на хипоксантиноксидазата (алопуринол) има активност спрямо Leishmania spp. Води до синтез на неактивен инозин, който се инкорпорира в молекулата на РНК на паразитите и нарушава синтеза на протеини.
Съществуват и антипротозойни лекарствени вещества с историческо значение като акридинови производни (активни спрямо Piroplasma spp., Babesia spp.,Theileria spp.) и бензидинови производни (активни спрямо Piroplasma bigemina, P. caballi, P. canis; Babesia spp.).
Ключови понятия
|
[3] Йонофорните антибиотици |
Антибиотици, прилагани с превантивна цел спрямо кокцидиоза. |
|
[1] Шизонтно поколение |
Цикъл от развитието на Eimeria spp. |
|
[2] Ооцисти |
Цикъл от развитието на Eimeria spp. |
В птицеферма, бройлерно производство, е доказана клинична проява на кокцидиоза, причинена от два щама Eimeria, засягащи тънките и дебелите черва. Какво лечение бихте приложили и каква профилактика за следващите партиди пилета?
