Противопаразитни лекарствени вещества
|
Учебни цели С усвояването на материала в тази тема ще се получат знания относно: |
|
Темата включва:
- Антихелминтни лекарствени вещества.
- Антинематодни лекарства.
- Антицестодни лекарствени вещества.
- Антитрематодни лекарствени вещества.
- Инсектициди и акарициди
Противопаразитните вещества се използват за редуциране интензивността и тежестта на паразитните инвазии до поносимо ниво, чрез унищожаването или подтискане на развитието им. Основно изискване към тях е максимална токсичност за паразитите и минимална за гостоприемника. От значение са възможностите за лесно и евтино третиране, максимален ефект след еднократно приложение и максимално кратки карентни срокове.
Основните механизми на действие на противопаразитните вещества са: парализа на паразитите посредством стимулиране или инхибиране на медиатори на нервната система, промени в метаболизма, нарушения в размножителния процес на паразитите.
Предполагаеми основни невротрансмитери (медиатори) при паразити, свързани с повлияването от страна на противопаразитни вещества.
|
Паразити |
Възбудители |
Инхибитори |
|
Нематоди |
Ацетилхолин |
Гама-аминомаслена киселина |
|
Цестоди |
Серотонин |
Ацетилхолин |
|
Трематоди |
Серотонин |
Ацетилхолин, допамин, норадреналин |
|
Артроподи |
ацетилхолин |
Гама-аминомаслена киселина, октопамин |
1. Антихелминтни лекарствени вещества
1.1. [2] Антинематодни лекарства
Бензимидазоловите антихелминтни вещества и техните производни пробензимидазоли, които в организма се конвертират до активни бензимидазол, се прилагат в продължение на 40 години. Въведени са във ветеринарната медицина за контрол предимно на гастроинтестинални нематодози при всички видове домашни и диви животни. Притежават предимства пред други “антинематодни вещества” по отношение спектъра им, ефикасността срещу млади незрели форми, [7] овоциден ефект и ниска токсичност за гостоприемницитите
Разглеждат се в рамките на следните групи:
- Бензимидазолови тиазолили: тиабендазол, камбендазол;
- Бензимидазолови метилкарбонати: парбендазол, мебендазол, флубендазол, оксибендазол, луксабендазол, албендазол, фенбендазол, оксфендазол;
- Халогенирани бензимидазоли: триклабендазол;
- Пробензимидазоли: тиофанат, фебантел, нетобимин.
Фармакодинамика. Активността на бензимидазоловите и пробензимидазоловите производни се дължи на способността им да се свързват с протеина бета-тубулин в паразитните тъкани. Той е субединица на клетъчните микротубули и неговото свързване води до нарушаване на равновесието протеин – микротубули и на самите структури, свързани с клетъчното делене, клетъчна мобилност, клетъчна резорбция, ветрешноклетъчен транспорт, секреция и др. Микротубулите като структури са характерни и за гостоприемниците на паразитите (те са характерни и за растения и фунги). Повлияването им обаче от бензимидазоли изисква значително по-високи концентрации в сравнение с паразитите, което е в основата на високата токсичност за паразитите и високата степен на сигурност за техните гостоприемници (бозайници и птици). Нарушенията в микротубулите на цестоди и нематоди се последва от нарушен транспорт на секреторните мехурчета, понижена резорбция на глюкоза и разрушение на паразитните тъкани. Антихелминтната активност е свързана и с инхибиране на паразитната ацетилхолинестераза и на важни ензими, осъществяващи метаболизма на паразитите. Допуска се обаче възможността тези ефекти да са следствие от първичното въздействие върху бета-тубулин.
Фармакокинетика. Антихелминтната активност на бензимидазолите е свързана освен с афинитета им към бета-тубулин и с величината на концентрациите, които те достигат в тъканите и клетките на паразитите. Например по-високата антихелминтна активност на албендазол и фенбендазол се дължи отчасти на тяхното поведение в организма на третираните животни. Например слабата им разтворимост във вода е причина за ниска резорбция от храносмилателния канал и приложението им като специфични лекарствени форми (суспензии, пасти, гранули или лекарствени форми за интраруминално въвеждане). Устройството на храносмилателния канал също е важен фактор. При преживните животни след вътрешно или интраруминално въвеждане съдържанието на търбуха играе роля на резервоар, които забавя и удължава лекарственото транспортиране в следващите отдели на храносмилателния канал и съдейства за разтварянето му, респективно резорбцията, както от повърхността на паразитите, така и от храносмилателния канал на гостоприемника. При вътрешно въвеждане на преживни животни резорбцията и задържането на бензимидазолите може да зависи от степента на затваряне на устните на румено-ретикуловия улей, при което веществата преминават директно в сирищника. При възрастни индивиди вътрешното въвеждане на бензимидазоли има често за резултат непълното затваряне на улея и попадане на различни количества от лекарственото вещество в истинския стомах. Обикновено в тези случай е нарушено разтварянето резорбцията и съкратено времето за задържане в храносмилателния канал. Тези промени са причина за понижена ефективност. Поради това има предпочитания към интраруминалното въвеждане. Върху резорбцията могат да повлияят още интензитета на опаразитяване, характерът на диета и напълнеността на храносмилателния канал.
Резорбираните бензимидазоли имат обикновено под 50% свързване с кръвните протеини и в същото време висок обем на разпределение, което е характерно за съединения с висока степен на проникване и натрупване в различните тъкани. В конкретния случаи най-голямо е значението на тъкани и органи, в които се локализират паразитиращите нематоди или цестоди.
Както бензимидазолите, така и пробензимидазолите се метаболизират интензивно в организма на всички бозайници. Обикновено те имат кратък живот като субстанции и в плазмата, тъканите и секретите на третираните животни преобладават техни метаболити. Същото се отнася и до тъканите на паразитите от третирани животни. Метаболизмът на различните вещества е резултат от особеностите на химичната им структура и видовите особености на третираните животни. Особености се наблюдават и в промените в молекулите на пробензимидазолите до съответните активни субстанции. При моногастричните видове бозайници се наблюдава принципно по-ниска степен на резорбция и по-кратковременно задържане на бензимидазолите в организма. В същото време при някои от видовете (свиня, куче, котка) са установени мощни метаболитни процеси, поради което някои от представителите могат да бъдат регистрирани в организма само като метаболити. Такъв е примерът с албендазол при свине. Обикновено максималните концентрации се установяват в кръвта около 8-12 часа след вътрешното въвеждане, като установими количества са намерени до около 48 часа. Спецификата на химичната субстанция, видът на третираните животни, начинът на въвеждане и лекарствената форма са основните фактори, които влияят върху процеса на резорбция. Обикновено по-ниската степен на резорбция и по-бързото излъчване от организма (най-често поради по-късия храносмилателен канал) ефективността на бензимидазолите при куче и котка е по-ниска. Степента на резорбция и задържането в храносмилателния канал зависят и от времето за хранене. Обикновено третирането на гладно има за резултат по-ниски концентрации фенбендазол при кучета, което е причина за по-ниска ефективност.
Метаболизирането при моногастричните видове е като това при преживните, като също могат да бъдат наблюдавани и видови особености. Има данни че и при птици се установяват същите метаболити, както при бозайници. Основните метаболити са сулфоксиди, сулфати, глюкуронати. Метаболизмът е хепатален и екстрахепатален, като от особено значение е екстрахепаталният метаболизъм в румена на преживните.
Лекарствен трансфер в тъканите на паразитите. Външната повърхност на тегумента на нематоди и цестоди е различна, но бензимидазолите проникват в паразитните тъкани съобразно един и същи принцип, който е в зависимост преди всичко от липофилността на молекулите им. Освен това дифузията им в някои трематоди и цестоди (Fasciola hepatica и Moniezia spp.) е значимо по-висока от тази при нематоди (Ascaris suum).
Антихелминтен спектър. Всички безимидазоли могат да бъдат определени като широко спектърни. Изключение прави само триклабендазол, който е активен само срещу Fasciola hepatica във всички стадии на развитие. Съдържащите сяра метилкарбамати (албендазол, фенбендазол и др.) включително пробензимидазолите фебантел и нетобимин имат разширен спектър на активност. По-високата ефективност на новите представители се дължи повече на тяхната фармакокинетика отколкото на разлика в активността и фармакодинамиката им. Най-общо бензимидазолите метилкарбамати са широкоспектърни антихелминти активни срещу редица гастроинтестинални и белодробни нематоди, членести червеи и трематоди (албендазол). Поради характера на храносмилателния канал и зависящата от това фармакокинетика, при моногастричните животни (най-вече кучета и котки) са по-ефективни след многократно пред еднократно въвеждане. Паразитите могат да изградят кръстосана резистентност спрямо повечето от бензимидазолите.
Представители
Тиабендазолът е предназначен за коне, говеда, овце и кози, с цел лечение на гастроинтестинални и белодробни паразитози, в еднократна доза от 66-110 mg/kg. Прилага се и като фунгицид. При коне се прилага като еднократна доза под формата на орална паста, стомашна тръба. Не проявява активност спрямо цестоди и трематоди. При говеда е активен спрямо възрастни остертагии. При свине проявява слаба активност спрямо аскариси и трихури.
Нетобимин. Пробензимидазол, прилаган като орална суспензия при едри и дребни преживни в доза 7,5 респективно 5 mg/kg. Вляе върху редица възрастни и млади форми на тении и ларвни стадии на хемонхи и други абомазални нематоди, както и възрастни форми на белодробни нематоди като диктиокаули. Доза от 20 mg/kg е ефективна при възрастни форми на чернодробни трематоди като фасциоли и остертагии.
Албендазолът се прилага като суспензия за орално приложение при говеда и овце в препоръчани дози от 7,5 и 5 mg/kg . Активен е срещу широк спектър от хелминти включително цестоди (засяга както главичките, така и членчетата), абомазални и чревни нематоди (възрастни и четвърти стадии ларви). Влияе и върху ларви и възрастни форми на белодробни паразити. При по-високи дози от 10 респективно 7,5 mg/kg е активен срещу възрастни чернодробни червеи.
Рикобендазолът представлява метаболит на албендазол (сулфоксид) прилаган като суспензия в дози съответно 10 mg/kg за говеда и 7,5 mg/kg за овце. Проявява активност аналогична на тази на албендазол. Препоръчан е при фазани в доза 17 mg/kg за третиране на аскариси и капиларии.
Фебантелът е пробензимидазол, чиито активни метаболити са фенбендазол и оксфендазол. Прилага се при преживни, коне, кучета, котки и свине като паста, суспензия, и таблетки. Препоръчвани са дози от 10 mg/kg (преживни, кучета и котки), 6 mg/kg (коне) и свине 20 mg/kg. При кучета и котки е препоръчано тридневно приложение. Спектърът му е подобен на предходните.
Фенбендазол. Активен е срещу цестоди, като засяга главичката и членчетата. Дозите на приложение са респективно 10 mg/kg при говеда и 5 mg/kg при дребни преживни. Освен това е активен срещу абомазални и интестинални нематоди след четвърти стадии на ларвално развитие, както и възрастни и ларвални форми на белодробни нематоди. Проявява и ларвициден ефект. При коне в доза 5 mg/kg се прилага при стронгили и оксиури. Дози от 10 mg/kg в продължение на 3 дни са ефективни при аскариси. Срещу нематодози при месоядни също се прилага, но в по-високи дози 50 mg/kg в продължение на 3 дни.
Оксфендазол. Принципно носи качествата на фенбендазол. Ориентировъчна доза 5 – 10 mg/kg.
Оксибендазол. Притежава свойствата на досега описаните представители. Прилага се ва дози 10mg/kg при преживни и 15mg/kg при кони.
Мебендазол. Прилага се ва дози 15 mg/kg при преживни и 8,8mg/kg при коне. Препоръчан е при птици, домашни и ловни птици, кучета, елени .
Флубендазол. Препоръчан е при преживни, кучета, свине, домашни и ловни птици. Притежава овоциден ефект. Разпределя се по-добре от албендазол.
Принципно бензимидазолите са най-слабо токсичните антихелминтни средства. това тяхно качество е основна причина за широкото им разпространение и приложение в практиката. Тяхното приложение при различни видове животни и човек не води до странични явления, включително и в случаи, когато са третирани болни, изтощени или млади животни.
Съществуват данни за тератогенен ефект на камбендазол, парбендазол, оксфендазол, фебантел и албендазол при превишаване на дозата около 4 пъти. Това ограничава тяхното приложение по време на ранна бременност. Бременните овце са особено чувствителни. При бременни крави, свине и кобили оксфендазол и албендазол не предизвикват тератогенен ефект.
Фенбендазолът и мебендазолът не са показали тератогенен ефект след приложение по време на ранна бременност. При приложението на различни представители от групата на кокошки носачки не са наблюдавани промени. Същите резултати са получени и при третирането на мъжки разплодници (бици и кочове).
Имидазотиазоли
Левамизолът представлява лявовъртящ изомер на антихелминтно активното вещество тетрамизол, който е рацемична смес от d и l. изомери За разлика от неактивния дясновъртящ тетрамизолов изомер, l-формата (левамизол) притежава два пъти по-висока антихелминтна активност от рацемичната смес. Чрез използването на левамизол се постига двукратно понижение на дозата при един и същи антихелминтен ефект и два пъти по-ниска токсичност за готоприемника. Левамизолът влияе като агонист върху синаптичните и пресинаптични N-холинорецептори на мускулните клетки на нематодите. Предизвиква спастична парализа у чувствителните видове паразити, блокирайки йонните канали. Тази активност се проявява обикновено при използване на дози в диапазона 8-10 mg/kg. В зависимост от начина на приложение и лекарствената форма левамизол се резорбира с различна скорости в различна степен (44-64%). Относително най-висока резорбция се наблюдава след подкожно въвеждане. След вътрешно приложение резорбирането му е забавено и ограничено. Излъчва се бързо от организма. Смята се, че 90% от въведеното количество се екскретира в продължение на 6 до 8 часа. Приблизително 1% от въведеното количество се установява в тъканите след 12-24 часа. Метаболизира се интензивно в организма до сравнително голям брой метаболити. Основно процесът се извършва в черния дроб. Около 60% се излъчва чрез бъбреците и около 30% чрез чревното съдържание. В урината около 5-10% е непроменен левамизол, останалото количество са метаболизирани продукти. Малък процент се установява в млякото на лактиращи крави. Проявява широк спектър на антихелминтно действие върху голяма част от стомашно чревни нематоди, възрастни и ларвни форми на белодробни паразити. По-ниска е активността му срещу млади форми. Предназначен е за третиране на почти всички видове домашни животни. Има изготвени лицензирани лекарствени форми, съобразени с видовите особености на животните. Поради по-ниската му ефективност срещу паразити при коне и по-ниската поносимост при този вид той не намира приложение.
Левамизолът притежава и имуностимулиращ ефект. Той се постига обикновено при периодично въвеждане на дози от 2-3 mg/kg. По-високите дози предизвикващи антихелминтен ефект не стимулират имунната система, а е възможно и да предизвикат супресивен ефект. Имуностимулиращият ефект, който засяга по-ясно клетъчно медиирания отговор, е проявен по-ясно при индивиди с подтисната имунна реакция. Нормалният имунен отговор не се повлиява отчетливо.
Като странични действия на левамизол (и тетрамизол) се явяват m- и n-холиномиметичен или антихолинестеразен ефекти, изразяващи се в слюнотечение, дефекация, нарушено дишане. Обикновено токсичните дози на тетрамизол са между два и шест пъти по-високи от терапевтичната – 15 mg/kg. Реално левамизол има два пъти по-малка токсичност. Парентералното му приложение е свързано с проява на повече странични явления в сравнение с оралното и терминално (pour-on). При терминално приложение в дози два пъти по-високи от парентералните, левамизол предизвиква слюнотечение у говеда. Венозно въвеждане не се препоръчва поради висока токсичност. Пилета понасят много добре левамизол, но за гъски е около два пъти по-токсичен. При пилета доза от 36-40 mg/kg се приема за терапевтична. Не са наблюдавани токсични ефекти дължащи се на лекарствени взаимодействия с други субстанции, но въпреки това не е уместно съвместното приложение с холиномиметици и антихолинестеразни средства. Не се прилага на лактиращи крави, поради липсата на карентни срокове за мляко.
Сравнителни данни за основни фармакологични свойства на левамизол и пирантел (морантел)
Тетрахидропиримидини пирантел и морантел. Разпространени са предимно като соли - пирантелов тартарат или памоат, респективно морантелов тартарат. Морантел е метилов естер на пирантел. Тетрахидропиримидиновите съединения влияят селективно върху синаптични и постсинаптични n-холинорецептори на гладкомускулните клетки на паразитите. Предизвикват първоначална контракция, последвана от парализа. в сравнение с ацетилхолин те проявяват забавен, но многократно по-силен ефект. Върху гостоприемника действието им е подобно на левамизол. Пирантеловият памоат се резорбира слабо от храносмилателния канал, което е причина за оставането на високи концентрации в храносмилателния канал на коне, кучета и котки. Тартаратът има по-висока резорбция. По принцип моногастричните животни резорбират по-бързо съединенията в сравнение с преживните. Резорбираното лекарство се метаболизира интензивно и се излъчва основно чрез бъбреците и чревното съдържание. И в двата процеса се наблюдават видови особености. Резорбцията на морантел при преживни е незначителна и той се отделя непроменен бавно с хранителните маси. Създадени са лекарствени форми, приложими интраруминално, които бавно освобождават активна субстанция в продължение на повече от 90 дни. Прилагани дози на пирантелов тартарат за коне - 12,5 mg/kg, 22 mg/kg за свине, 25 mg/kg за преживни. Морантеловият тартарат е препоръчван в доза 8,8-9,6 mg/kg при говеда и 10 mg/kg при овце. Антихелминтната активност на двете вещества се простира върху възрастни и полово незрели форми на широк спектър от паразитиращи нематоди при домашни и диви бозайници и птици. Използваните соли и на двете съединения са проявили слаба токсичност и висока поносимост от страна на третираните бозайници и птици. Странични явления са регистрирани след прилагане на екстремно високи дози, които са в пъти по-високи от терапевтичните.
Фосфорорганичните съединения са разгледани са в частта „Инсектициди и акарициди”.
Хетероциклични съединения
Пиперазинът представлява химически нестабилно съединение с алкален характер, което обикновено се прилага като лесно разтворими във вода соли: адипинат, фосфат, сулфат, хексахидрат и цитрат. Класифициран е като антинематод с тесен спектър на действие, активен срещу някои нематоди при коне, кучета, котки, свине и домашни птици. Срещу паразити на преживни е показал ниска активност. Фармакологичният му ефект включва блокиране предаването нервномускулните импулси на паразитите чрез хиперполяризация на мембраните на нервномускулния апарат, при което се стига до временна парализа, отпускане на паразитите от мястото на захващане и смърт. Хиперполяризацията се дължи на селективно действие като агонист върху паразитните рецептори на гама–аминомаслената киселина. Възрастните форми са по-чувствителни в сравнение с незрели форми, които се изхвърлят. Ларвните форми са нечувствителни. Поради бързо развитие на ларвите се препоръчва повторно третиране през две седмици за кучета и котки, и четири седмици за коне и свине. Пиперазин се резорбира от храносмилателния канал и се метаболизира във висок процент (60-70%). Неметаболизираните молекули се излъчват в продължение на 24 часа предимно с урината. През продължителният период на приложение пиперазин е показал, че той е практически нетоксичен в терапевтични дози за третираните животни от различни видове. Предимно при котки е кучета високи дози водят до преходни прояви като повръщане, диария, загуба на координация. При коне не са наблюдавани странични явления след приложение на значително по-високи дози от терапевтичните.
Сравнителни фармакологични свойства на пиперазин и диетилкарбамазин
Диетилкарбамазиновият цитрат проявява различни въздействия върху микрофиларии, но основният механизъм е свързан с блокиране продукцията на циклични пероксиди от арахидонова киселина. Предизвиква обездвижване на паразитите и известен цитотоксичен ефект. При вътрешно въвеждане се резорбира бързо и интензиво и се разпределя много добре в организма. Претърпява частичен метаболизъм и се излъчва предимно с урината като непроменен и в по-малка степен като метаболит. Не се препоръчва при кучета опаразитени с възрастни филарии поради появата на реакция от типа хиповолемичен шок, при сравнително малък процент от пациенти, който може да завърши със смърт.
1.2. [4] Антицестодни лекарствени вещества
Антицестодните средства се използват за третиране на паразитози, предизвикани от членести червеи (тении, мониезии и др.). Обикновено по-старите средства предимно съдействат за изхвърлянето на цестодите, а по-новите предизвикват убиването на цестодите in situ. Важен момент от действието на лекарствата е отделянето на главичката (сколекса) на паразитите и изхвърлянето на всички части (проглотиди и сколекс) от организма. В някои случаи се налага повторно третиране след 3 седмици, период необходим за израстването на нова генерация паразити. Самостоятелното приложение на вещества, парализиращи и изхвърлящи паразитите, може да бъде недостатъчно за откачване на паразитите от мястото на захващане или при временна парализа те да се възстановят преди изхвърлянето им. в такива случаи се препоръчва приложението на очистителни средства.
Бунамидинът притежава тениацидно действие. Разрушава тегумента на паразитите, при което те се подлагат на действието на храносмилателните ензими на гостоприемника. Прилага се вътрешно при животни за компания (като таблетки) и при преживни (като суспензия). Ефективността му е между 90% и 100% при възрастни форми на различни видове паразити, срещу незрали форми е по-слабо ефективен. При гладни животни контактът с паразитите е по-добър, което е предимство. Бунамидин се резорбира слабо в храносмилателния канал и бързо се метаболизира в черния дроб. Приложението на разтворени таблетки увеличава резорбцията и може да доведе до странични явления като чернодробно увреждане и фибрилация на сърцето. Най-чести странични явления са повръщане и диария.
Никлозамид - салициланилид, който влияе върху цестоди, нарушавайки резорбцията на глюкоза и смърт на паразитите. Подобно на бунамидин е заменен от по-нови и ефективни съединения и не намира реално приложение.
Прациквантелът представлява синтетично изохинолин-пиперазиново производно. Той е високо ефективен спрямо голям брой цестоди и трематоди. Притежава изключителна активност срещу възрастни форми на всички видове членести червеи, паразитиращи в стопански и животни за компания. Влияе и върху ларвни форми на цестоди. В доза 5 mg/kg при кучета и котки напълно елиминира всички стадии на основните проблемни видове тении с изключение на Spirometra mansonoides и Diphyllobotrium erinacea, които изискват приложението на 25 mg/kg два пъти дневно. Осигурява 100% елиминация на E. granulosus при кучета. Прилага се и в комбинации с антинематодни и [5] ендектоцидни средства. Прациквантелът предизвиква контракция на паразините мускули и нарушения в тегумента им. След контракцията се установява вакуолизация на тегумента и проникване на имунни клетки на гостоприемника в паразитите и тяхното смилане от ензимите на храносмилателния канал на гостоприемника. Понижава се резорбцията на глюкоза. резорбира се почти пълно от храносмилателния канал на всички третирани животни. Претърпява обаче интензивен метаболизъм в черния дроб и високостепенно тъканно разпределение. Поради това в кръвната плазма се установява само в ниски концентрации. Както самият прациквантел, така и неговите метаболити се излъчват предимно чрез бъбреците. Притежава висока степен на поносимост и сигурност за третираните животни . Странични явления при кучета се явяват о доза 200 mg/kg – повръщане. Интересно е, че именно поради повръщане не се стига до по-тежки интоксикации. Прилага се и на бременни животни без ограничения. Епсипрантел - антицестодно съединение производно на прациквантел. Прилага се като антицестодно средство при кучета и котки. Смята се, че има 99-100% ефективност както върху възрастни така и върху ларвни форми. Фармакодинамията му е аналогична на прациквантел, но се резорбира слабо в храносмилателния канал и се елиминира с фекалиите. Фармакокинетиката му го прави по-сигурно и по-високо ефективно средство.
Сравнителна характеристика на прациквантел и епсипрантел
1.3. [3] Антитрематодни лекарствени вещества
Проблемните трематодози са предизвикани от чернодробните паразити F. hepatica, f. gigantica, Dicrocоelium dendriticum и паразитиращияj в търбуха Paramphistomum spp. Локализацията им дава отражение върху някои от основните изисквания към качествата на лекарствата.
Въз основа на химичната структура “антитрематодните вещества” може да бъдат класифицирани в следните групи:
халогенирани въглеводороди (тетрахлорметан, хексахлоретан, хексахлорпараксилол);
бифенолни съединения (хексахлорофен, битионол);
нитрофенолни съединения (нитроксинил, никлофолан);
салициланилиди (клозантел, рафоксанид, оксиклозанид);
бензенсулфонамиди (клорсулон);
бензимидазоли (албендазол, нетобимин, луксабендазол, триклабендазол);
деоксиалкани (диамфенетид).
Представителите на първите две групи вече не се прилагат или се прилагат ограничено.
Активност на антитрематоди срещу F. hepatica в различни възрасти.
|
Лекарство |
Възраст на F. hepatica в седмици и процент на ефективност |
|
|
Диамфенетид |
1-6 90-100% |
7-12 – 50-80% |
|
Триклабендазол |
2-3 90-10% |
4-12 99-100% |
|
Рафоксанид |
4-6 50-90% |
7-12 91-99% |
|
Клозантел |
7-9 50-90% |
10-12 91-99% |
|
Нитроксинил |
8-9 50-90% |
10-12 91-99% |
|
Клорсулон |
|
8-12 90-99% |
|
Албендазол |
|
10-12 70-99% |
|
Оксиклозанид |
|
10-12 70-99% |
Нитрофенолни съединения. Нитроксинилът е антифасциолидно средство, високо ефективно срещу F. hepatica и абомазални нематоди (haemonchus contortus) при овце. Проявява активност и срещу други нематоди. Предизвиква бърза спастична парализа на трематоди и силно разрушаване целостта на тегумента. Нитроксинил е по-ефективен след подкожно и мускулно въвеждане в доза 10 mg/kg. Подкожното въвеждане е за предпочитане. Резорбцията е добра от мястото на приложение и резорбираните количества са във висока степен свързани с протеините на кръвта. Плазмените концентрации се задържат високи в продължение на 3 дни, но тъканните нива са ниски. Метаболизира се. Смята се, че токсичната за паразитите доза се получава с приема на кръв през храносмилателната им система. Съдържанието на нитроксинил в жлъчката е ниско за да се достигнат токсични нива през тегумента. Задържането му е продължително и третирани животни може да бъдат консумирани 60 дни след третирането. Отделя се предимно с бъбреците, чревното съдържание и млякото (включително и като метаболит). Доза от 40 mg/kg може да бъде последвана от летален изход.
Салициланилидите притежават антифасциолидно действие с общ механизъм на действие. Клозантелът е активен срещу възрастни форми и с добра активност срещу 6-8 млади форми на F. hepatica. Препоръчвана доза е 10 mg/kg вътрешно или 5 mg/kg подкожно или мускулно. Клозантел е високо ефективен срещу H. contortus при овце и се явява като алтернатива на бензимидазоли, левамизол, ивермектин, и др при наличие на резистентност към тях. Активен е и срещу други нематодози при преживни. Както и другите салициланилиди блокира оксидативното фосфорилиране в чернодробните паразити. В това си действие и трите представителя на групата са по-активни от нитрофенолите. Резултатът е начална спастична парализа и нарушения в усвояването на глюкоза и енергийния метаболизъм. След вътрешно приложение се наблюдава два пъти по-ниска резорбция в сравнение с парентералното. Смята се, че клозантел не подлежи на метаболизъм в организма, но значителна част от него се свързва с частици на търбушното съдържане. Рафоксанидът притежава подобна на клозантел активност, но се резорбира в значителна степен от храносмилателния канал. Свързва се в 99% с кръвните протеини и се задържа дълго време в организма на третираните животни (t1/2=16.6 дни). Поради това, че кръвта е основния път за преминаването му в паразитите, продължителното му задържане във високи концентрации го прави високо ефективен. Не метаболизира. Карентният му срок е дълъг – 28 дни. Оксиклозанидът за разлика от предходните представители се задържа значително по-кратко време в организма. Излъчва се предимно с жлъчката като свързан с глюкуронова киселина метаболит. Доза 10-15 mg/kg вътрешно.
Бензимидазолите са описани в темата “Антинематодни средства”.
Бензенсулфонамидите (Клорсулон) блокират анаеробното усвояване на глюкоза от паразитите.След вътрешно приложение се резорбира бързо и бързо се излъчва. Активен е срещу възрастни и незрели форми на фасциоли предимно при говеда. Не е активен срещу F. gigantica. Характеризира се с ниска токсичност и добра поносимост включително и при бременни животни.
Диамфенетид е представител на феноксиалканите е високо ефективен срещу незрели форми на фасциоли от първия ден до 6-седмична възраст. Поради това е подходящ за лечение на остра фасциолоза, предизвикана от мигриращи в черния дроб форми при овце. Дозата от 100 mg/kg вътрешно е с почти 100%-ова ефикасност. С възрастта ефективността прогресивно намалява. Качествата му го правят подходящ за приложение като профилактично средство при овце и кози. Показал е добра поносимост. Доза от 400 mg/kg не води до токсични явления. Притежава и сравнително кратък карентен срок.
Макроциклични лактони. Авермектини и милбемицини
Авермектините и милбемицините са съединения с близка химична структура, получавани при ферментация на актиномицети. Поради способността им да убиват ендо- и ектопаразити носят името ендектоциди. Получават се като смес от различни компоненти, продукти на метаболизма на Streptomyces avermitilis. Групата на авермектините включва абамектин, ивермектин, дорамектин и селамектин. Към групата на милбемицините принадлежат немадектин, моксидектин и милбемицин оксим. Представляват продукт на Streptomyces cyaneogriseus. Представителите на двете групи притежават общи физикохимични свойства и активност срещу широк спектър от нематоди и артроподи в много ниски дози. Механизмът на действие на представителите на двете групи върху нематоди и артроподи (инсекти и акари) най-общо може да се определи като повлияване на хлорни канали, свързани с гама-аминомаслената киселина и съответните рецептори на гама-аминомаслената киселина и увеличен обмен на хлор през мембраните. Предизвикват парализа на паразитите и тяхната смърт. От особено значение е блокирането на мускулите, чрез които паразитите се захващат, тези на фарингеалната помпа, поради което паразитите не могат да се хранят и се отпускат от мястото на захващане. Клиничната ефективност на макроцикличните лактони е в тясна връзка с времето за контакт на ефективни лекарствени концентрации с паразитите. Общо за групата е бързата и високостепенна резорбция от храносмилателния канал или от мястото на инжектиране. Поради високата им липофилност те се разпределят в тъканите и особено в такива, в които се локализират паразитите (храносмилателен канал, лигавици, бели дробове, кожа). Особено високо е съдържанието им мастната тъкан, която служи като резервоар, който в значителна степен удължава задържането на веществата в кръвния ток и тъканите с паразитна локализация. С изключение на еприномектин макроцикличните лактони се излъчват в значителна степен с млякото на лактиращи животни, което ограничава приложението върху лактиращи животни. Метаболизират в незначителна степен. Основни пътища на елиминиране са жлъчката и чревното съдържание, което е причина за наличие и на ентерохепатален кръговрат, допълнително удължаващ задържането в организма на третираните животни. Обикновено доза от 0,2 mg/kg подкожно или 0,5 mg/kg външно върху кожата са достатъчни дози за елиминиране на чувствителните към тях паразити при преживни. При свине се препоръчва ивермектин и моксидектин мускулно (0,3 mg/kg) и вътрешно приложение на 0,1 mg/kg в продължение на 7 дни.
При коне ивермектин в доза 0,2 mg/kg и моксидектин в доза 0,4 mg/kg се прилагат вътрешно под формата на пасти или гел форми за вътрешно приложение. При кучета и котки дозите за третиране са ниски - 0,006 mg/kg (кучета) и 0,024 mg/kg (котки) при дирофиларии. Дозите от 0,05 - 0,2 mg/kg вътрешно са ефективни срещу нематоди. Прилагани в препоръчаните дози макроцикличните лактони са с висока поносимост и ниска токсичност спрямо третираните домашни животни. Изключение правят представители на някои породи кучета (коли, шелти, Австралийски овчарки и в по-малка степен други породи), които показват чувствителност. Проявите на остра токсичност се изразяват в депресия, атаксия, тремор, саливация и в по-тежки случаи кома и смърт. Причината е във високата степен на проникване в централната нервна система, дължаща се на мутация, съпътствана от ниско ниво на транспортен протеин с бариерна функция в централната нервна система.
2. [6] Инсектициди и акарициди
Приложенето на представителите на тази група лекарства е срещу външни паразити на животните – инсекти и акари (насекоми и кърлежи). Включват се бълхи, въшки, кърлежи, мухи и др. Те се прилагат не само за третиране на животните но и околната среда.
Чувствителността на животните варира към тях варира в широки граници. Най-чувствителни са младите животни. Здравите животни обикновено са устойчиви и не показват нежелани реакции, но околната среда (повишена температура и други ситуации водещи до стрес) може да повишат чувствителността им. Налице е видова специфика в чувствителността на животните. Конете по принцип реагират по-често с хиперемия и алергични прояви, котките са високо чувствителни към вещества с холинергична активност (фосфорорганични вещества). От значение е начина на третиране и лекарствената форма
Фосфорорганични съединения, използвани като инсектициди са редица съединения: тиопроизводни (фентион, хлорпирифос, диазинон, фамфур, пиримифос) и оксипроизводни (дихлорфос, тетрахлорпирифос, трихлорфон). Активността им се дължи на способността им да свързват трайно и да инактивират холинестеразата на инсекти, акари и хелминти. Резултат от това действие е удължаване съществуването на ацетихолин в активна форма в организма им. Поради това те реагират с първоначална възбуда, последвана от парализа и смърт на паразитите. Поради различия в чувствителността на топлокръвни и паразити те са значително по-слабо активни и добре поносими при бозайници и птици. Разликата се дължи на наличието на тъканна ацетилхолинестераза при топлокръвните, активността на която се повлиява по-слабо или не се повлиява от фосфорорганичните инсектициди в сравнение с плазмената, която е характерна за инсекти, акари и хелминти. Тиопроизводните съединения стават активни след метаболизиране до окси производни. Фосфорорганичните съединения са липоразтворими, поради което се резорбират в храносмилателния канал и през кожата. Излъчват се сравнително бързо. Токсичността им е във връзка с приложение на екстремно високи дози и се проявява с признаци като саливация, сълзотечение, уриниране, дефекация, позиви за повръщане, затруднено дишане, атаксия, конвулсии. Лечението включва приложение на атропин (като холинолитик) и реактиватори на холинестеразата (оксими). Някои съединения при продължително третиране могат да доведат до демиелинизация на периферни нервни влакна (дихлорфос и хлорпирифос).
Карбаматни съединения (карбарил, карбофуран, пропоксур) инхибират холинестеразата, като ефектът им е по-бързо обратим в сравнение с фосфорорганичните. Токсичността им е по-ниска. Фармакокинетичните им отнасяния не са добре описани. Страничните ефекти и терапията им са подобни на тези при фосфорорганичните.
Хлорорганичните съединения са хлорирани етанови производни (DDT и производни). Високоефективни инсектициди, които поради изключително продължителното си метаболизиране и излъчване от организма, както и задържане в околната среда са забранени за приложение от 1972 г. Хексахлорциклохексан (линдан). Линдан е използван като средство за третиране на външни паразити при домашните животни и околна среда. Проявява активност като антагонист на рецептори на гама-аминомаслена киселина. Острата му токсичност е малко по-висока от тази на ДДТ, като млади животни (особено телета) са високо чувствителни. При отравяне се наблюдават признаци като тремор, атаксия, конвулсии, тахипнея). Терапията е неспецифична, симптоматична.
Пиретроидите представляват естествени алкалоиди на далматинската хризантема (естествени пиретрини) и техни синтетични производни (алетрин, циперметрин, перметрин). Действието им се основава на блокиране на никотиновите рецептори на паразитите и активиране освобождаването на гама-аминомаслената киселина. Паразитите се повлияват бързо. Получава се т.н. “knockdown” ефект, който обаче е краткотраен. Може да се получи възстановяване, поради което се използват комбинации с други инсектициди, които удължават и усилват ефекта им. Използват се и синергисти, които инхибират микрозомалните ензими, разграждащи пиретроидите. Поведението им в организма на гостоприемника не е добре известно. Обикновено те са нетоксични за топлокръвни, но са наблюдавани реакции като алергия, повръщане, сърдечни промени.
Амитраз е инсектицид, прилаган при кучета, свине и говеда, за третиране на инвазии причинени от въшки кърлежи и други паразити. Особено често се използва срещу акари, причиняващи вароатоза при пчели. Активира октопамидните рецептори на артроподите. Не изисква карентен срок за говеда и може да бъде използван при лактиращи животни без карентен период за млякото. При топлокръвни амитраз стимулира a2-адренорецепторите. Поради тази причина страничните му действия са подобни на тези на ксилазин и др. от същата група (седиране, брадикардия, хипергликемия и др.) Като антидот се използва a2-адреноантагониста атипамезол. При свине карентния срок е 3 дни. При коне може да предизвика обстипация на колона.
Ключови понятия
|
[1] Акарициди |
Вещества убиващи кърлежи. |
|
[2] Антинематодни вещества |
Вещества активни срещу кръгли паразити. |
|
[3] Антитрематодни вещества |
Вещества активни срещу плоски нечленести паразити.
|
|
[4] Антицестодни вещества |
Вещества активни срещу плоски членести паразити.
|
|
[5] Ендектоциди |
Вещества убиващи външни и вътрешни паразити. |
|
[6] Инсектициди |
Вещества убиващи насекоми. |
|
[7] Овоциден ефект |
Ефект в резултат на които се унищожават яйцата на паразитите. |
