Имуноактивни и противотуморни вещества
|
Учебни цели С усвояването на материала в тази тема ще се получат знания относно: |
|
Темата включва:
- Имуноактивни вещества.
- Препарати от животински произход.
- Препарати от растителен произход.
- Препарати от синтетичен произход.
- Антинеопластични вещества.
1. Имуноактивни вещества
Имуноактивните вещества се наричат още имуномодулатори. Те са фармакологични средства, които действат на имунната система, респективно на имунокомпетентните клетки без да притежават свойства на антигени или на антитела. Те могат да влияят върху имунната реактивност - клетъчния и хуморален имунен отговор, имунната толерантност, имунопатологични процеси и др. Към тях се отнасят биологични (природни) и синтетични лекарствени средства, които стимулират (имуностимулатори) или потискат (имуносупресори) функциите на имунната система.
Имуностимулиращите средства са хетерогенни. Те се различават твърде много по своите физико-химични свойства, биохимични ефекти, фармакологични активности и имунологични въздействия. Приема се, че въздействат или чрез образуването и отделянето на лимфокини или монокини, или чрез директно влияние върху имунокомпетентните клетки във веригата на имунния отговор. Тези от биологичен произход действат предимно чрез лимфокините и монокините. Тъй като при много туморни заболявания се подтискат клетъчните форми на имунния отговор, има основание да се вярва, че неспецифичното стимулиране на Т-лимфоцитите и фагоцитарната система на организма засилва противотуморната резистентност. Намират приложение в различни области на терапията. На първо място те се използуват за повишаване естествената защита при болни животни, при които етиотропните средства не са достатъчни. На второ място тези средства се очертават като перспективни в лечението на заболявания, в основата на които лежи първична или вторична имунна недостатъчност. Могат да бъдат групирани според произхода им в три групи: от животински произход; продукти от растения, бактерии и дрожди; синтетични продукти.
1.1. Препарати от животински произход
Лекарствени форми от животински произход (тимусни екстракти). Тимусът контролира и поддържа имунното равновесие в организма чрез продуциране на хормони (тимозини). Тези хормони са изолирани по различни методи и химически представляват полипептиди. Различават се биохимично и функционално. От тях са приготвени различни лекарствени форми.
Тимофарм е полипептиден комплекс, получен от телешки тимус. Действува противовъзпалително, противооточно, епителизиращо. Предизвиква обща лимфоретикуларна хиперилазия. Прилага се локално - при оточни язви и екубитоси, травми, изгаряния, измръзвания и др. Прилага се външно: като 0,02% и 0,04% крем, 0,02% унгвент.
Тималинът представлява полипептидни фракции от говежди тимус. Действа антиинфекциозно. Стимулира клетъчния имунитет, засилва фагоцитозата, подпомага регенерацията. Показания: при хронични гнойни заболявания, изгаряния и др. Приложението му е мускулно в дози: 0,1-0,3 mg/kg, ЕП 0,04-0,12 mg/kg, КН 0,03-0,09 mg/kg, КЧ 0,15-0,45 mg/kg, (ориентировъчни) в продължение на 3-10 дни.
Тимогландуретен представлява стандартизирани полипептиди от телешки тимус. Действа тимомиметично. Нормализира имунния статус. Предлага се като ентеросолвентни дражета.
Тимусен фактор Х представлява извлек от телешки тимус, съдържащ тимозини, нуклеотиди, липиди. Влияе тимомиметично. Възстановява понижената хемопоеза. Прилага се при хепатит, микози, неоплазми. Прилага се мускулно или подкожно въвеждане в дози (ориентировъчни) по 0,3-0,4 mg/kg през 3 дни, ЕП 0,12-0,16 mg/kg, КН 0,09-0,12 mg/kg, КЧ 0,45-0,6 mg/kg.
1.2. Препарати от растителен произход
Течен екстракт от елеутерокок представлява спиртен извлек от корените и коренището на растението Eleutherococcus senticosus Maxim. Проявява стимулиращо и тонизиращо въздействие. Повишава защитните сили.
Трибестан представлява извлек от растението Tribulus terrestris (бабини зъби). Действа активиращо имунната реакция, антиинфекциозно. Не е хормонален агент, но повлиява хипофизогонадната ос и вероятно осъществява ефекта си по пътя на ендокринната имунорегулаторна верига. Показанията му са при полова импотенция, за протекции при инфекции. Дози ориентировъчни 5-7 mg/kg, еднократно вътрешно (3 пъти дневно).
1.3. Препарати от синтетичен произход
Кленбутеролът проявява имуностимулираща активност. Увеличава масата на тимуса и далака, повишава нивото на хуморалния имунен отговор (чрез адренергичните рецептори). Има директно стимулиращо действие върху секрецията на имуноглобулин М. Стимулира локалната реакция. Повишава резистентността на организма спрямо инфекции. Доза ориентировъчна 0,6 mg/kg.
Сурамин-натрий проявява изразено антиинфекциозно, протективно антивирусно, антитуморно действие. Свързва се със серумните и тъканните белтъчини, което е причина за дългото му задържане в организма. Повлиява предимно клетъчните механизми на имунна защита и предизвиква повишение на общата неспецифична устойчивост. При вирусни заболявания благоприятният му ефект се дължи както на имунна стимулация, така и на пряко антивирусно действие. Проявява и имуновъзстановяващ ефект. Повлиява туморния растеж. Синергист е на b-лактамните антибиотици. Активира макрофагите - повишава броя и фагоцитарна им активност. Стимулира и пролиферацията на В-лимфоцитите. Дози вътрешно или венозно: 0,01-0,015/kg, КЧ 0,015 mg/kg, ДП 0,012 mg/kg, СВ 0,008-0,012 mg/kg.
Левамизолът стимулира леко фагоцитозата, клетъчния и хуморалния имунитет. Проявява тимомиметично действие като най-добре изразен е ефектът му върху активността на Т-лимфоцитите. В организма се метаболизира, като метаболитът му също проявява активност. Увеличаването на дозата може да доведе до подтискане функциите на левкоцитите. Увеличава активността на макрофагите и неутрофилите. Усилва патологично снижения имунен отговор без да променя нормалния. Показан е при инфекции и възпаления на кожата, трихофития, аспергилоза, токсоплазмоза, възпаления на бъбреците и пикочните пътища. Намира приложение и в онкологията. Дози: подкожно 2,5 mg/kg, 2 пъти седмично, ЕП 0,9 mg/kg, КН 0,8 mg/kg, КЧ 3,5 mg/kg.
Химиотерапевтици и в частност антибиотици могат да окажат влияние върху имунната реактивност. Пеницилин, стрептомицин, хлортетрациклин, някои цефалоспорини и еритромицин активират фагоцитозата, докато тетрациклин и рифамицин потискат активността на Т- и В-лимфоцитите. Съществува мнение, че дозата на антибиотиците има важно значение за посоката на повлияване на имунната защита. Имуностимулиращо действие проявяват още: тиабендазол, селен, аскорбинова киселина, полимиксин М, сулфадимидин, вит. В12 - Zn, Cu, Co, пиперацилин - piperacillin, левкоцитин - Leucocytin и др.
Имуносупресорите намаляват броя на имунокомпетентните клетки и техните предшественици. Подтискат специфичните имунни реакции и неспецифичната естествена устойчивост. Използват се за подтискане на имунологичната несъвместимост при трансплантация на тъкани и органи, при автоимунни заболявания. Механизмът на действие на отделните групи имуносупресори е различен. До голяма степен те се покриват с антилевкемичните средства. Повечето от тях намират за сега приложение предимно в хуманната медицина като циклофосфамид, метотрексат, кортикостероиди, полови и други хормони; алкалоиди, които се разглеждат и като антинеопластични вещества.
2. Антинеопластични вещества
Обикновено антинеопластичните вещества имат малка терапевтична ширина и приложението им води до странични явления. Поради това и факта, че дозирането въз основа на телесната повърхност е по-прецизно, то се извършва именно по този начин. Третирането продължава до постигане унищожаването на туморните клетки и премахване на клиничните признаци. При понижаване броят на белите кръвни клетки под 3000/mm3 или на тромбоцитите под 50000/mm3, третирането трябва да бъде временно прекратено. Приложението на комбинация от лекарствени вещества с различен механизъм на действие има по-висока ефективност и намалява интензитетът на страничните явления. Лекарствената терапия обикновено се съпровожда от други методи на лечение.
Алкилиращите вещества съдържат най-малко една алкилна група. Всяка алкилна група реагира с ДНК и формира кръстосана връзка. Такъв тип кръстосани връзки нарушават репликацията на ДНК. Алкилирането на протеини и РНК също може да повлияе чрез блокиране на транскрибцията. Проявява и имуносупресивно действие. Циклофосфамид е най-често използваното алкилиращо вещество във ветеринарната медицина. Резорбира се в храносмилателния канал и се разпределя в организма, с изключение на централната нервна система. Метаболизира в черния дроб до активни метаболити. Излъчва се чрез бъбреците. Прилага се при кучета и котки при карциноми, саркоми, лимфоретикуларна неоплазия, мултипленни миеломи и др. Въвежда се вътрешно или венозно, самостоятелно или като част от комбинации. Като странични явления се наблюдават гадене, повръщане, диария, алопеция, хеморагичен цистит.
Хлорамбуцил е продължително действащо алкилиращо вещество. Не е активен при бързо растящи тумори. Тиотепа, кармустин, ломустин и бусулфан се използват рядко във ветеринарната медицина.
Антиметаболитите са съединения стуктурно подобни на фолиевата киселина, пиримидини и пурини. Имат способността компететивно да блокират синтезата на ДНК.
Метотрексат е аналог на фолиевата киселина. Инхибира дихидрофолатредуктазата и потиска ситезата на пурини и пиримидини. Резорбира се в храносмилателния канал и се разпределя в организма с изключение на централната нервна система. Излъчва се чрез бъбреците. Прилагат се при кучета и котки венозно, мускулно или вътрешно в случаи на лимфоми, карциноми, саркоми идр. Като страничните явления се наблюдават гадене, повръщане, диария, миелосупресия.
5-Флуороурацил е пиримидинов аналог, който блокира синтезата на диамидин и синтезата на ДНК. Резорбцията му при вътрешно приложение е несигурна. Разпределя се в организма, включително и в цереброспиналната течност. Метаболизира в черния дроб до съединение, което блокира синтезата на ензима тимидин синтетаза и на ДНК. Използва се за лечение на тумори в областта на храносмилателния канал, млечните жлези, черния дроб и белите дробове. Прилага се венозно един път в седмица. Особено токсичен е за котки, при които не се прилага.
Цитозин арабинозид е пиримидинов аналог, метаболизиран в клетките до нуклеотид, който инхибира синтезата на ДНК. Прилага се при кучета е котки за лечение на лимфоретикуларни неоплазми, миелопролиферативна болест, лимфома на ЦНС. Приложението и един път дневно венозно или подкожно. При левкопения предизвиква анемия, тромбоцитопения, имуносупресия.
6-Меркаптопурин и 6-Тиогуанин са пуринови аналози, които имат подобен механизъм на действие. Използват се за лечение на различни форми на левкемия.
Инхибитори на митозата
Алкалоидите на Vinca minor като винкристин и винбластин не позволяват делението на клетките през метафазата на деление. Поради липсата на резорбция от храносмилателния канал, те се прилагат венозно. Разпределят се в тъканите на организма, но не преминават в ЦНС. Свързват се с протеините. Метаболизират в черния дроб и се излъчват предимно с жлъчката. Могат да предизвикат нервномускулна слабост и констипация.
Антибиотици
Доксорубицин е антрациклинов антибиотик, който подтиска репликацията на ДНК индуцира формирането на свободни радикали, увреждащи клетъчните мембрани. Резорбира се в храносмилателния канал, разпределя се в организма, не преминава в ЦНС, метаболизира в черния дроб и се излъчва с жлъчката и чревното съдържание. Прилага се венозно през 21 дни като част от комбинирана терапия. Предизвиква алергични реакции, които могат да се избягнат с предвирително въвеждане на гликокортикоиди. Освен това води до миелосупресия, гастроентерит, кардиомиопатии, левкопения, тромбоцитопения, повръщане. Блеомицин представлява смес от гликопептиди които имат способността да фрагментират молекулата на ДНК. Въвежда се венозно и подкожно, поради това че не се резорбира от храносмилателния канал. Не преминава кръвно-мозъчната бариера. Актиномицин Д има способността да блокира транскрипцията на РНК полимеразата. Прилага се за лечение на лимфоретикуларни неоплазми, рабдомиосаркоми и др. при кучета и котки.
Хормони
Гликокортикоидите (дексаметазон, преднизолон и др) потискат митозата и понижават броя на лимфоцитите в кръвта. Прилагат се при кучета и котки за лечение на лимфоретикуларни неоплазми съвместно с други лекарствени средства. Естрогени (диетилстилбестрол, естрадиол и др) се прилагат за лечеие на хипертрофия на простатата, и перинатални аденоми при кучета.
Други
Цисплатин представлява неорганичен платинов комплекс. Действието му е подобно на алкилиращите антитуморни вещества и блокира ДНК репликацията. Прилага се венозно или в самия тумор. Не се резорбира от храносмилателния канал. Кумулира в бъбреците, черния дроб и храносмилателния канал. Може да предизвика повръщане, бъбречни увреждания. По-рядко проявява ототоксичност или невротоксичност. За понижаване реналната токсичност преди и след приложението му се въвежда като инфузия физиологичен разтвор.
L-аспарагиназа представлява ензим, който разгражда аминокиселината L-аспарагин. За разлика от нормалните клетки туморните не произвеждат сами тази аминокиселина и използват такава от вън. Използва се при кучета и котки за третиране на лимфоидни неоплазми.
Митотан се използва при кучета и котки за третиране на адренокортикални хиперплазии или при неоперируеми тумори на надбъбречната жлеза.
