Допаминотропни лекарства. Серотонинотропни лекарства. Хистамин и антихистаминни лекарства.
|
Учебни цели С усвояването на материала в тази тема ще се получат знания относно: |
|
Темата включва:
- Допаминотропни лекарства.
- Серотонинотропни лекарства.
- Хистамин и антихистаминни лекарства.
- Хистамин
- Антихистаминни лекарства
- Лекарства, блокиращи освобождаването на хистамин
1. Допаминотропни лекарства
Допаминът е предшественик на епинефрина и осъществява своето действие чрез свързване с допаминовите D1,2,3,4 и 5 рецептори. Във високи концентрации може да окаже ефект на α и β1 рецепторите.
Допаминът разширява кръвоносните съдове и понижава кръвното налягане, действа инотропно по отношение на сърцето, повишава диурезата. Води до отпускане или повишава двигателната активност на различните отдели на стомашночревния тракт при отделните видове животни. Не се резорбира след вътрешно въвеждане и не преминава хемато-енцефалната бариера. След инфузия ефектът му преминава за 10 минути. Разгражда се от МАО и КОМТ, а част от него се преобразува в епинефрин. Бромокриптиновият месилат потиска отделянето на пролактин чрез свързване с D2 рецептори и подпомага прекратяване на лактацията.
Допаминолитици са метоклопрамидов хидрохлорид, домперидон, дроперидол, халоперидол, клебопридов хидрохлорид, сулпирид. Метоклопрамидовият хидрохлорид действа антагонистично на централните и периферни D2 рецептори. Потиска повръщателния център. Притежава холиномиметичен ефект. Стимулира перисталтиката на стомаха и червата и ускорява изпразването им. Повишава пролактина. Резорбира се във висока степен след вътрешно приложение, метаболизира се до гликуронат и сулфат и се излъчва предимно чрез урината. Преминава плацентарната и кръвно-млечната бариери. При предозиране може да доведе до възбуда и нервни прояви. Показан е при транспортна болест, при гастрити и гастро-ентерити, при рефлукс, при хипотония на предстомашията и стаза на храната в стомаха. Домперидонът действа D2 допаминолитично и по-слабо влияе на D1 рецепторите. Не преминава кръвно-мозъчната бариера. Свързва се във висока степен с кръвните протеини, метаболизира се значително и се излъчва чрез изпражненията. Халоперидолът и дроперидолът преминават кръвно-мозъчната бариера и влияят периферно и централно на D1 и D2 рецепторите, докато сулпиридът блокира единствено D2 рецепторите.
2. Серотонинотропни лекарства
Серотонинът се нарича още 5-хидрокситриптамин и се намира във високи концентрации в тромбоцитите, в хромафинните клетки на чревната стена, миентералния плексус на стомашно-чревния тракт и ЦНС. Над 90% от серотонинта се установява в стомашно-чревния тракт, където регулира мотилитета. Тромбоцитите го складират и транспортират. Серотонинът се синтезира и складира в ЦНС, където играе ролята на невромедиатор. Открит е в сензорните нервни влакна и частично отговаря за болевата чувствителност. Разгражда се от МАО. Първо се подлага на ацетилиране, след което се свързва с гликуроновата киселина или се образуват сулфати. Описаните рецептори за серотонина са над 14 субтипа и са много повече от 
рецепторите за останалите биогенни амини. Най-добре проучени са 5-HT1,2,3 и 4 рецепторите. Серотонинът няма практическо приложение. Цизапридът е агонист на 5-HT4 рецепторите и се използва при понижен мотилитет на стомашно-чревния тракт, обстипация на колона при котки и при езофагит, съпроводен с рефлукс. Може да предизвика колики и диария.
Серотонинови антагонисти са кетанзеринов тартарат, ципрохептадинов хидрохлорид и амперозидов хидрохлорид. Кетанзериновият тартарат освен серотонинолитично действа още α1-адренолитично, H1-хистаминолитично и D2-допаминолитично. Той понижава кръвното налягане, увеличава микроциркулацията, потиска тромбоцитната агрегация, разширява бронхите, увеличава мотилитета на предстомашията, пречи на развитието на пирексия, ускорява зарастването на рани. Ципрохептадиновият хидрохлорид, освен изброените за предходното вещество ефекти, проявява и М-холинолитично действие. Антагонист е за 5-HT1 и 5-HT2 рецепторите. Той има спазмолитичен ефект, седативно, апетитовъзбуждащо и антиалергично действия. Амперозидовият хидрохлорид потиска стреса и агресивността при свине без да повлиява апетита и моторната координация.
3. Хистамин и антихистаминни лекарства
3.1. Хистаминът представлява биогенен амин, намиращ се във високи концентрации в белите дробове, кожата, мукозата на стомаха и базофилите. При наличие на храна в стомаха и при стимулиране на n. vagus се отделя хистамин, иницииращ секрецията на киселини в стомаха. В хранителните маси в стомашно-чревния тракт той се подлага на ацетилиране, дезаминиране и метилиране. При отделяне на хистамин от мастоцитите в белия дроб и кожата се провокират алергични реакции. В мастоцитите се съдържа основния запас на хистамин в комплекс с инсулин-сулфат и хондроитин сулфат Е. В ЦНС той представлява невротрансмитер.
H1 рецептори и ефекти на хистамина
Освобождаване на хистамин се установява при реакции на свръхчувствителност, при което IgE антитела реагират с мастоцити и базофили. То може да бъде и лекарствено-обусловено. Например силно алкалните лекарства като морфин, тубокорарин, кодеин, лидокаин, пеницилин и други провокират хистаминлиберация. Растителни и животински алергени предизвикват еритема, болка и сърбеж. Физичните фактори (студ, топлина) нарушават целостта на мастоцитите.
Хистаминът действа чрез свързване с H1, H2, H3 и H4 хистаминовите рецептори. H3 рецепторите са разположени пресинаптично и потискат освобождаването на медиатори като хистамин, норепинефрин, серотонин и ацетилхолин. H4 рецепторите се намират в мастоцитите, базофилите и еозинофилите. Те имат роля във възпалението, отока и термичната хипералгезия чрез хемотаксис на мастоцити и повишаване продукцията на левкотриен В4.
Сърдечно-съдовите ефекти на хистамина се изразяват в разширяване на артериоли, капиляри и венули, и учестяване на сърдечния ритъм. Той има хипотензивен ефект, който в последствие води до активиране на симпатикус. Повишава пермеабилитета на капилярите, което се последва от оток поради преминаване на течност и протеини в тъканите. Хистаминът предизвиква съкращаване на гладката мускулатура в бронхите, повишаване на секрецията на жлезите и на синтеза на простагландини. Причинява зачервяване на кожата, повишено топлообразуване, оток и сърбеж поради наличие на H1 рецептори в сензорните окончания на нервните влакна. При свързване с H2 рецепторите в стомаха води до повишена секреция на пепсин и солна киселина.
H2 рецептори и ефекти на хистамина
Освобождаването на хистамин е основен фактор в повишаване на ацидитета в стомаха в резултат на продукцията на ацетилхолин и гастрин. Той увеличава се-крецията на катехоламини от надбъбреците.
Съществуват видови различия в чувствителността към ендогенно освободения или приложения хистамин. Най-чувствителните видове животни са кон, котка и куче. По-слаба реакция спрямо този биогенен амин се наблюдава при преживните (крава, коза и овца). Агонисти на хистаминовите рецептори са хистаминов фосфат (използван за диагностични тестове и при феохромоцитома) и бетазол, който повишава секрецията в стомаха чрез H2 рецепторите.
3.2. Антихистаминни лекарства
Антихистаминен ефект се постига чрез потискане на хистидин-декарбоксилазата, приложение или активиране на хистаминаза, въвеждане на малки дози хистамин, симптоматични лекарства като адреномиметици, компетитивни антагонисти или вещества, блокиращи освобождаването на хистамин.
H1 антагонисти
H1 антагонистите конкурентно изместват хистамина, но действат и като необратими агонисти. Представляват вещества от различни химични групи. Производните на моноетаноламина (дифенхидраминов хидрохлорид, ембраминов теоклат, дименхидринат, клемастинов фумарат) оказват антихистаминен и седативен ефект. Те не се йонизират във физиологично pH и лесно преминават кръвно-мозъчната бариера. Производните на етилендиамина (прометазинов хидрохлорид, диетазинов хидрохлорид, трипеленаминов хидрохлорид, алергозан, дитиаденов хидрохлорид) имат силен антихистаминен ефект и се йонизират при физиологично pH, поради което не преминават кръвно-мозъчната бариера. Производните на пропиламина (совентол, диметинденов малеат) са по-малко токсични от изброените по-горе представители. Съществуват и производни от други химични групи (антазолинов хидрохлорид, метиаден-калций, теналидин-калций, ципрохептадинов хидрохлорид, марезин, идумед), някои от които имат и други ефекти освен антихистаминния. Антазолиновият хидрохлорид се използва предимно локално. Ципрохептадиновият хидрохлорид притежава и серотонинолитичен ефект, а марезина и противоповръщателен. Идумедът е високоефективен при ухапвания от насекоми. Към по-новите представители се отнасят фексофенадин и цетризин. Лоратидинът не оказва седативен ефект.
Ефектът на H1 антагонистите се изразява в релаксация на гладката мускулатура в бронхите и червата, потискане на вазодилатацията и пропускливостта на кръвоносните съдове, което ограничава отока. Понижават чувствителността към болка поради локалноанестетични свойства и намаляване на отока на тъканите. Ефектът им настъпва 20-45 минути след приложение и продължава до 12 часа. Те не са достатъчно активни за лечение на анафилактичен шок поради отделянето и на други [1] автакоиди. Някои от тях имат холинолитично действие, поради което проявяват спазмолиттичен ефект (дифенхидрамин, прометазин). Антиеметичен ефект имат дифенхидраминът и дименхидринатът.
H1 антагонистите имат добра бионаличност след вътрешно приложение и максималните им концентрации се достигат 1-3 h след въвеждане. Свързват с плазмените протеини над 60%. Метаболизират се чрез окисление от CYP450 ензимите и чрез образуване на конюгати. Представителите, предимно от първо поколение, се екскретират от бъбреците като конюгати. Повечето антихистаминни вещества от второ поколение се екскретират чрез изпражненията.
H1 антагонистите са показани при уртикария и пруритус, алергични реакции спрямо лекарства, анафилактични реакции (в комбинация с кортикостероиди), при повръщане и за умерена седация.
Нежеланите ефекти са свързани с депресия на ЦНС (летаргия, сомнолентност, атаксия), по-често срещани при кучета. Могат да доведат до изсъхване на лигавиците и задържане на урината. Прилагат се с внимание при пациенти с глаукома поради това, проявяват холинолитичен ефект. Високите дози могат да доведат до възбуждане при коне. Някои животни могат да бъдат свръхчувствителни. С приложението им се стига до привикване и отслабване на ефекта.
H2 антагонисти
Компетитивно инихибират H2 рецепторите в париеталните клетки на стомаха и понижават секрецията на солна киселина. Прилагат се за лечение на стомашна, абомазална и дуоденална язва; гастрит с ерозии, предизвикан от лекарства; стомашен, дуоденален и езофагиален рефлукс
Представители от тази група са циметидин (най-слабо действие), ранитидин, фамотидин и низатидин. След вътрешно въвеждане те имат висока бионаличност от 70-95% и бързо достигат максимални концентрации (Tmax- 2-3 h). Низатидинът има бионаличност по-ниска от 40%. Разпределят се добре и се свързват в ниска степен с кръвните протеини (20-30%). Значим метаболизъм от CYP450 ензимите претърпяват циметидин, ранитидин и фамотидин, докато низатидинът се метаболизира от CYP450 под 10%. Елиминират се чрез бъбреците предимно като метаболити (50-70%), само низатидина 60% непроменен. Биологичният полуживот при кучета на циметидин е 1.3 h и на ранитидин е 2.2 h.
Нежеланите им ефекти са незначими и са добре поносими. Циметидинът намалява libido sexualis. Циметидинът влиза в лекарствени взаимодействия, поради това че потиска CYP450 ензимите и понижава метаболизма на съвместно приложени лекарства. Повишава техните концентрации в кръвта и удължават времето им за задържане
3.3. Лекарства, блокиращи освобождаването на хистамин
Натриевият кромогликат потиска освобождаването на хистамин и други автакоиди от мастоцитите. Отваря хлорните канали на клетките и ги хиперполяризира. Намалява достъпа на калциеви йони до мастоцитите. Не се резорбира след вътрешно приложение. Показан е предимно за профилактика на белодробни и назални алергични реакции. Прилага се с маска при коне. Използва се като очни капки 4% при алергични конюнктивити. Друг представител от групата е кетотифенов хидрогенфумарат, който потиска преминаването на еозинофили в дихателните пътища и е ефективен при астма след вътрешно въвеждане. Той увеличава апетита и прираста на животните.
Епинефринът е физиологичен антагонист на хистамина и е първи избор при лечение на анафилаксия.
Освен изброените биогенни амини познаването на други автакоиди е важно за обясняване на действията и ефектите на техните модулатори и антагонисти. В този учебник те са представени заедно с лекарствените вещества, влияещи върху функциите им.
Ключови понятия
|
[1] Автакоиди |
Химични медиатори, които се синтезират и функционират в определени области, и участват във физиологичния и патофизиологичен отговор в резултат на тъканно увреждане. Те се разграждат бързо в организма. |
Какво лечение бихте избрали за куче с алергичен кожен обрив, силен сърбеж и безпокойство? Лекарствено вещество от коя група бихте избрали и как бихте го прилагали?
Литература
Ветеринарномедицинска фармакология, 1996 г.
Автори: Д. Друмев, Р. Гахниян-Мирчева, Д. Пашов, Ст. Вангелов
Rang & Dale's Pharmacology
Автори: H. P. Rang, M. M. Dale, J. M. Ritter, R. J. Flower, G. Henderson
