Ветеринарномедицинска фармакология

Локални анестетици

Учебни цели С усвояването на материала в тази тема ще се получат знания относно:

Механизмът на действие на локалните анестетици; Разликата между видовете локална анестезия (терминална и инфилтрационна анестезия); Анестетиците, които могат да се използват за терминална анестезия; Видовата чувствителност към локалните анестетици; Възможните нежелани ефекти и как се лекува интоксикация от локални анестетици.

Темата включва:

1. Механизъм на действие.
2. Фармакокинетика.
3. Показания.
4. Нежелани ефекти
5. Представители.

Локалните анестетици са вещества, блокиращи предаването на нервните импулси в дадена област на тялото. В резултат на това тя става нечувствителна на болка. При приложението на локални анестетици животните остават в съзнание. Тези лекарствени вещества могат да се прилагат локално (върху лигавици и кожа) или инжективно (инфилтративно около нерв; вътре-ставно; епидурално и др.).

Химическата структура на локалните анестетици представлява хидрофобно ароматно ядро, свързано чрез естерна или амидна връзка със странична верига с алкални свойства. Прибавянето на въглеродни атоми към ароматното ядро повишава липоразтворимостта им, и следователно тяхната ефективност. Те представляват слаби основи, които в по-голямата си част, но не напълно, се йонизират при физиологично pH. Това им позволява да проникнат през мембраната на аксона. Бензокаинът се отличава с липсата на алкална група. Поради алкалния им характер, локалните анестетици имат понижена ефективност в кисело pH. Естерната и амидната връзки позволяват тези вещества да се метаболизират чрез хидролиза в плазмата или тъканите, предимно в черния дроб. Съединенията с амидна връзка са по-стабилни и имат по-дълъг биологичен полуживот.

1. Механизъм на действие

Локалните анестетици блокират предаването на импулси чрез инхибиране преминаването на Na⁺ йони през натриевите канали на невроните. Счита се, че незаредените молекули на локалния анестетик дифундират през мембраната на невроните, вътреклетъчно те се хидрогенират чрез присъединяване на водороден йон, след което се свързват с натриевите канали и ги блокират.

Съществуват различия в последователността и степента на засягане на проводимостта на нервните влакна в зависимост от вида им и от липоразтворимостта на лекарствените вещества. При смесените нерви функцията на тип С нервните влакна без миелинова обвивка и А-δ миелиновите влакна с малък диаметър (провеждащи болевите импулси) се засяга по-лесно от локалните анестетици. Миелиновите влакна с по-голям диаметър (сетивни и моторни влакна) се повлияват по-трудно от разглежданите лекарства. По-нови проучвания сочат, че лидокаинът засяга най-бавно тип С нервните влакна, отговорни за предаването на болевите импулси. Локалните анестетици блокират провеждането на импулси по нервните влакна в следния ред: малки миелинови аксони; немиелинови аксони; големи миелинови аксони. По този начин се блокират първо ноцицептивната и симпатиковата [1] трансмисия. Най-рано изчезват усещанията за болка, последвани от тези за студено, топло, за допир и натиск.

2. Фармакокинетика

Продължителността и силата на действие на локалните анестетици е в пряка зависимост от тяхната липоразтворимост. Бързо настъпващ ефект имат субстанциите с дисоциационна константа, близка до стойностите на неутралното, физиологично pH. Лекарства с висока стойност на дисоциационната константа (над 8) предизвикват локална анестезия по-бавно. Действието им може да се удължи при добавянето на епинефрин към разтворите им и предизвикване на вазоконстрикция на мястото на приложение. Това допринася за по-дългото задържане в тъканите и забавяне на резорбцията в централното кръвообращение, което води до удължаване на ефекта. Прибавянето на епинефрин към локални анестетици с дълго действие (например бупивакаин) не повлиява съществено продължителността на анестезията. Анестетиците с естерна връзка се хидролизират от холинестеразата в плазмата и в по-малка степен в черния дроб. Веществата с амидна връзка се метаболизират в черния дроб чрез свързване с гликуронова киселина. Котките поради недостатъчност в този метаболитен път могат да бъдат по-лесно интоксикирани от локални анестетици.

3. Показания

Локално анестетиците се прилагат върху лигавицата на носа, конюнктивално и в областта на ларинкса с цел обезчувствяване. Лидокаинът се използва като ларенгиален локален анестетик преди ендотрахеална интубация, особено при котки. Пропаракаинът се прилага за локална анестезия на корнеята. За [2] терминална локална анестезия на кожата се прилага евтектична смес от лидокаин (2.5%) и прилокаин (2.5%). Разтворът на лидокаин (5%), приложен върху кожата предизвиква аналгезия без засягане на моторните нерви.

Инфилтративна анестезия се постига чрез инжектиране на анестетика в тъканите, в резултат на което областта на инжектиране се обезчувствява.

Блокадата на периферните нерви се използва за обезчувствяване на по-големи области. Такава е паравертебралната блокада. Например преди лапаротомия при крави се прави паралумбарна блокада.

Ретроградната венозна анестезия се използва най-често при хирургически манипулации в областта на крайниците. Анестетикът се инжектира венозно и се възпрепятства оттичането на кръвта към тялото чрез турникет. След възстановяване на кръвообращението отминава и анестетичният ефект.

Епидурална или спинална анестезия се предизвиква чрез приложение на анестетика, съответно епидурално или в гръбначно-мозъчния канал в лумбалната област или сакрално. Използва се при хирургически манипулации в абдоминалната, каудалната, тазовата и перианалната области, както и в областта на задните крайници.

Като [3] невролитик се използва етилов алкохол, който нарушава функцията на нерва и се изисква до една година период на регенерация преди възстановяване на проводимостта.

4. Нежелани ефекти

Токсичността на локалните анестетици е в пряка зависимост от ефективността им и нежеланите ефекти се наблюдават след достигане на определени концентрации в плазмата. Например бупивакаина е токсичен в по-ниски плазмени концентрации от лидокаина. Първите клинични признаци на интоксикация са клонично-тоничните гърчове. Увеличаването на дозите води до потискане на ЦНС. Кокаинът може да предизвика еуфория във високи дози. В концентрации, по-високи от предизвикващите гърчове, се наблюдават кардиоваскуларни промени като удължаване на PR и QRS интервалите поради намалена проводимост, понижено кръвно налягане и отрицателен инотропен ефект. Сърдечната дейност на котки се засяга от по-ниски концентрации лидокаин в сравнение с останалите видове животни. Вазодилатацията засяга предимно артериоли поради потискане на проводимостта по симпатиковите нерви и поради директния ефект на локалните анестетици върху гладката мускулатура. Този ефект, заедно с потискането на сърдечната дейност води до понижаване на кръвното налягане. Кокаинът отново прави изключение, поради потискане на обратното складиране на норепинефрина. Той води до вазоконстрикция, тахикардия и увеличен минутен обем на сърцето, и последващо повишаване на кръвното налягане. Метхемоглобинемия се среща при котки и зайци след употреба на прилокаин и бензокаин. Рядко се предизвикват локални тъканни нежелани ефекти, описани са единични случаи на невротоксичност и нарушения в мускулните влакна.

5. Представители

Кокаинът има добро разпределение в тъканите и умерено бързо появяващ се ефект със средна продължителност на действие. Действа предимно върху немиелиновите влакна. Във възпалени тъкани, при кисело pH се удължава ефектът му поради задържане на мястото на действие. Такъв ефект се постига и при добавяне на 0.1% разтвор на епинефрин. В алкална среда се усилва действието му. Приложен конюнктивално поради симпатомиметичния си ефект, повишава вътреочното налягане. Води до терминална анестезия при приложение върху кожа и лигавици. В концентрации над 20% забавя зарастването на рани поради вазоконстрикция. Потиска перисталтиката на червата поради холинолитичния си ефект. Най-чувствителни са конете, които реагират с възбуда. Останалите видове животни понасят по- високи дози. Отравянето се лекува с барбитурати, съдоразширяващи лекарства (натриев нитрит) и калциеви антагонисти (нитрендипин). Към кокаина се развива зависимост. Използва се рядко.

Бензокаинът (анестезин) действа терминално анестетично, приложен върху кожа и лигавици предимно в стомашно-чревния тракт. Действа успокояващо на риби 30 сек. след потапянето им в 0.005% разтвор. 

Прокаинът (новокаин) има умерено бърз ефект и кратко действие, по-слабо от това на кокаина. Хидролизира се за 30 мин. до p-аминобензоена киселина. За удължаване на ефекта му се комбинира с епинефрин. Прониква трудно в тъканите, поради което не е удобен за терминална анестезия. Токсичността му е по-ниска от тази на кокаина и не води до привикване. Не се използва за епидурална анестезия при въведени фенотиазинови невролептици поради риск от шок. Прилага се по различни начини: за инфилтрационна анестезия, включително и послойна (0.25-0.6%); за проводна анестезия (0.5-4%); за субарахноидална (лумбална), епидурална, ниска сакрална анестезия (1-4%); интрасиновиална анестезия (4-6%); за новокаинова блокада, включително паранефрална (0.5%); за ретроградна венозна анестезия; интраартериално; епиплеврално; мускулно; интракутанно; интрамамарно.   

Тетракаинът има относително добро проникване в тъканите. Той предизвиква бавно анестезия, която продължава дълго. Има по-силно действие от кокаина и е по-токсичен от него. Използва се предимно за корнеална или спинална анестезия.

Естерите на пара-аминобензоената киселина не се прилагат със сулфонамиди поради близката им химична структура и произтичащия от това антагонистичен ефект и блокиране на антимикробното действие на синтетичните антибиотици. 

Действието на лидокаина е бързо и е със средна продължителност. Прониква лесно в тъканите, преминава в млякото и през плацентарната бариера. Бионаличността му след вътрешно въвеждане при кучета е почти 80%. Метаболизира се до фармакологично активния моноетилглицин-ксилидид. Като анестетик се прилага повърхностно и инжективно. Лидокаинът се използва венозно и като антиаритмично лекарство при вентрикуларни аритмии. Венозната му инфузия се използва за потенциране на общата анестезия поради усилване на аналгезията. Използва се за контролиране на постоперативна болка. При конете този вид въвеждане може да доведе до усилване на мотилитета на стомашно-чревния тракт. Механизмът не е напълно изяснен, но се счита, че лидокаинът действа противовъзпалително, аналгетично или потиска предаването на импулси по аферентните сензорни влакна. Котките са силно чувствителни спрямо лидокаин и при поява на гърчове се използват барбитурати или диазепам. Противопоказан е при синоаурикуларен, атриовентрикуларен или интравентрикуларен сърдечен блок, както и при хиповолемия, силно потиснат дихателен център и при шок. Тримекаиновият хидрохлорид има терминално анестетичен ефект и по-силно действие от прокаина.  Мепивакаинът и бутацетолуидът имат сходен на лидокаина анестетичен ефект. Бупивакаинът, ропивакаинът и левобупивакаинът проявяват своя ефект бавно и действат дълго време. Проникват относително добре в тъканите. Ропивакаинът и левобупивакаинът имат по-слабо изразени нежелани ефекти. Прилокаинът има умерено бърз ефект и средна продължителност на действие. Не проявява вазодилатиращ ефект. Противопоказан е при бременни животни поради риск от метхемоглобинемия.

 

Ключови понятия

[3] Невролитик	Вещество, което нарушава дълготрайно функцията на нерва и е необходима регенерация до една година преди възстановяване на проводимостта.
[2] Терминална анестезия	Локална анестезия, предизвикана след повърхностно приложение на локален анестетик върху кожа, корнея или лигавици.
[1] Трансмисия	Предаване на нервен импулс.

Литература

Ветеринарномедицинска фармакология, 1996 г.

Автори: Д. Друмев, Р. Гахниян-Мирчева, Д. Пашов, Ст. Вангелов

Rang & Dale's Pharmacology

Автори: H. P. Rang, M. M. Dale, J. M. Ritter, R. J. Flower, G. Henderson