Ветеринарномедицинска фармакология

Опиоидни аналгетици

 

Учебни цели С усвояването на материала в тази тема ще се получат знания относно:

Механизмът на действие, видовете рецептори и ефектите на опиоидите и опиоидните аналгетици; Опиоидните агонисти, основните им ефекти и показания; Групата на опиоидните антагонисти, ефектите им и показанията им; Групата на изохинолиновите производни, механизмът им на действие и техните показания.

Темата включва:

1. Опиоиди.
2. Опиоидни агонисти.
3. Опиоидни антагонисти.
4. Опиоидни агонист-антагонисти.
5. Изохинолинови производни

1. Опиоиди

Аналгетиците, известни като опиоиди или наркотични аналгетици, имат способността избирателно да предизвикват аналгезия, без да променят съществено функциите на висшите отдели на централната нервна система за разлика от анестетиците. С понятието “опиоиди” обобщено се обозначават веществата, които се свързват с всички или с част от опиоидните рецептори. Опиоидите имат синтетичен, полусинтетичен и природен произход. Природните, известни още като опиати, са продукти на опиума, получаван от сънотворния мак Papaver somniferum. Той представлява изсъхнал сок от главичките на сънотворния мак, който съдържа над 20 алкалоида от две основни химични групи: 1.Фенантренови производни (морфин, кодеин, тебаин, хероин и др.); 2.Изохинолинови производни (папаверин, наркотин, нарцеин и др). Често се използва и понятието “наркотици”, което във фармакологията означава вещества, предизвикващи зависимост.

Опиоидните рецептори в организма, отговарят на въздействия от страна на ендогенни, подобни на опиати субстанции (ендорфини, енкефалини, динорфини).Те са локализирани в главния и гръбначен мозък, пикочните пътища, храносмилателния канал и са класифицирани основно в четири групи:

• Мю (µ) – Разграничават се две подгрупи: µ₁ и µ₂. Активирането им предизвиква супраспинална и спинална аналгезия, успокояване, еуфория, миоза, респираторна депресия, лекарствена зависимост, потискане мотилитета на храносмилателния канал с контракция на сфинктерите и освобождаване на антидиуретичен хормон.
• Капа (k) – Описани са три подгрупи k₁, k₂, и k₃. Открити са в кората на главния мозък и в гръбначния мозък. Активирането им води до спинална аналгезия, леко успокояване, диуреза, дължаща се на потискане освобождаването на вазопресин, миоза. Познати са при някои видове и т.нар. епсилон рецептори, като повече от авторите ги смятат за капа.
• Делта (d) – Локализирани са в лимбичната система. При стимулиране предизвикват аналгезия. Отговорни са също и за появата на дисфория, промени в дейността на сърдечно-съдовата система, и моториката на храносмилателния канал.
• Сигма (s) – Стимулирането им води до дисфория и халюцинации. Свързват се с опиоиди и неопиоиди (напр. кетамин), но не и с налорфин. Някои автори не ги смятат за опиоидни рецептори.

Едно лекарствено вещество може да повлиява група рецептори по един и същи начин (стимулиращо или подтискащо), може да стимулира част от тях или да бъде агонист за част от тях и антагонист за друга част. Във връзка с това се разграничават следните групи вещества: чисти агонисти, агонист-антагонисти, чисти антагонисти, частични антагонисти.

2. Опиоидни агонисти

Нормално в организма се освобождават ендогенни субстанции (ендорфини, енкефалини, динорфини) които стимулират опиоидните рецептори. Екзогенните опиоидни лекарствени вещества се прилагат с цел стимулирането на същите рецептори. Смята се, че опиоидната аналгезия се получава на ниво главен мозък, гръбначен мозък и вероятно на ниво периферия.

Повлияването на Мю рецепторите има за резултат дълбока аналгезия. Обикновено Мю рецепторните агонисти потискат дишането, поради което повишават нивото на въглероден диоксид в артериалната кръв, понижават кислородното съдържание и стойностите на рН. При кучета се наблюдава задъхване, което понижава температурата. Спрямо кардиоваскуларната система опиоидите имат „пестящо” действие. Под въздействие на Мю агонистите нивото на сърдечните съкращения спада значимо при кучета. В резултат от периферна вазодилатация се установява хипотензия. При стимулация на Мю и Капа рецептори се получава отпускане на гладката мускулатура на храносмилателния канал и контракция на съответните сфинктери, в резултат на което се наблюдава антидиаричен ефект, забавено придвижване на чревното съдържание и опасност от констипация, респективно руптура на чревната стена. Аналогичен е ефектът върху пикочния мехур.

Морфин е Мю опиоиден агонист. Въпреки, че във ветеринарната медицина той не намира широко приложение, представлява прототип на опиоиден агонист и всички останали биват сравнявани с него. Резорбира се след ентерално и парентерално приложение. Метаболизира в черния дроб до глюкуронид и се излъчва чрез урината. Показва висока степен на проникване в тъканите, вкл. през плацентата.

Фармакологичният ефект е свързан с редица странични прояви, поради което реално се използва при кучета, котки и по-слабо при коне. Основното му приложение е с цел лекуване на остра болка. При кучета предизвиква повръщане поради стимулиране на тригеровата зона. При кучета и примати предизвиква миоза. Потиска мотилитета на гастроинтестиналния канал. При котки се препоръчват ниски дози. При коне се препоръчва съвместно приложение с транквиланти за редуциране на възбудата и получаване на аналгезия при правостоящи животни. Като премедикационно средство е удобен при кучета. Противокашличният му ефект е добре проявен при кучета. Като странични ефекти могат да се наблюдават свръхчувствителност при котки, свине, говеда и коне. Венозното въвеждане може да предизвика освобождаване на хистамин, вазодилатация и хипотензия. Високи дози стимулират освобождаване на антидиуретичен хормон и редуцират формирането на урина.

Сходно действие с морфин проявява кодеин, който има многократно по-слаб ефект с изключение потискащото въздействие върху центъра на кашлицата. Токсичността му е значимо по-ниска. Прилага се като противокашлично средство. Подобен е неговият дериват хидрокодон.

Оксиморфон е дихидро производно на морфин. Като аналгетик е около десет пъти по-активен от морфин. Понякога предизвиква повръщане. Прилага се като аналгетик при кучета и котки, като при котки се препоръчват ниски дози в комбинация с транквиланти. При кучета се използва като премедикационно средство при обща анестезия. При свине се прилага в комбинация с кетамин и ксилазин за венозна анестезия. Страничните ефекти са свързани с възбуда при котки, затруднено дишане и брадикардия при кучета, церебрална хеморагия и едем при животни с травми в областта на главата.

Еторфин (М-99) е тебаиново производно. Тебаин е един от алкалоидите, съдържащи се в опиума. Проявява 1000 пъти по-висока аналгетична активност от морфин. Блокира условните рецептори на животните и те лягат. Поради токсичност при висока температура се комбинира с невроплегици. Използва се за обездвижване на диви (елени, сърни, антилопи) и буйни животни. Претърпява ентерохепатален кръговрат, което удължава ефекта му и при антагонизиране на ефекта му се налага многократното им въвеждане. Най-често се използват опиоидните антагонисти дипренорфин или налоксон.

Фентанил е синтетичен опиоиден аналгетик проявяващ значително по-бърз (и около 100 пъти по-мощен) ефект от морфин поради високата му разтворимост в липиди. В същото време действието му е кратко. Прилага се като аналгетик предимно в комбинация с дроперидол, мидазолам, тиопентал. Съществуват готови лекарствени комбинации на фентанил с дроперидол (в количествено съотношение 1:5), предназначени за предизвикване на невролептаналгезия. Странични явления като двигателни реакции, затруднено дишане, отделяне на газове и дефекация са обичайни. Наблюдава се и брадикардия и саливация.

Меперидин е синтетичен опиоиден агонист, който като химична структура е близък до атропин. Притежава около 20% от активността на морфин. Той е предимно Мю агонист и проявява близък до морфина ефект, но и лек атропиноподобен такъв. Прилага се като средство за премедикация и за повлияване на остри болки. Предизвиква хистаминолиберация и понижава контрактилността на сърдечния мускул.

Карфентанил е приблизително 10 000 по-силно действащ в сравнение с морфин. Прилага се предимно за обездвижване на диви преживни. При коне предизвиква ригидност на мускулатурата, тахикардия, хипертензия, които са неприемливи.

Ефект на опиоиди върху групите опиоидни рецептори

Опиоиди	Рецептори
	µ	κ	δ
Морфин	агонист	агонист	?
Фентанил	агонист	агонист	?
Оксиморфон	агонист	агонист	?
Еторфин	агонист	агонист	?
Карфентанил	агонист	агонист	?
Меперидин	агонист	агонист	?
Пентазоцин	антагонист	агонист	агонист
Буторфанол	антагонист	агонист	?
Налбуфин	антагонист	агонист	?
Налорфин	антагонист	частичен агонист	?
Бупренорфин	частичен агонист	антагонист	?
Налоксон	антагонист	антагонист	антагонист
налтрексон	антагонист	антагонист	антагонист

                        ?- неизвестен ефект

Сравнителна активност на опиоиди спрямо морфин

Морфин	1
Кодеин	0,1
Буторфанол	1-7
Хидрокодон	6
Оксикодон	3-6
Оксиморфин	10-15
Хидроморфон	8
Бупренорфин	25
Фентанил	100
Еторфин	1000-10000
Карфентанил	10000

3. Опиоидни антагонисти

Опиоидните антагонисти се свързват с Мю, Капа и Делта рецептори без да ги стимулират. Разделят се на чисти антагонисти и частични антагонисти.

Налоксон притежава висок афинитет към Мю и в по-слаба степен към Делта и Капа рецептори, като измества агонистите от свързването им с рецепторите. То е най-ясно проявено спрямо Мю рецепторите. Метаболизира се до глюкурониди в черния дроб и се излъчва чрез урината. Характеризира се с кратко действие. Поради това е необходимо повторно приложение в случаите, когато се прилага с цел прекратяване действието на агонисти. Намира приложение в случаи на постоперативно възстановяване с цел премахване на респираторна депресия след използване на Мю рецепторни агонисти. Поради това, че аналгетичния ефект също се премахва може да се очакват нежелани реакции на третираните пациенти (възбуда, тахикардия, хипертензия). Налоксон се използва при новородени за възстановяване, при предизвикана от опиоиди депресия, на дихателната функция. Високи дози могат да се използват за лечение на септичен, хиповолемичен и кардиогенен шок. Прилага се венозно и мускулно, а вътрешното въвеждане е по-слабо ефективно.

Налтрексон е антагонист с продължително действие като Мю, Делта, и Капа рецептори. Прилага се за третиране на патологично поведение при кучета (например продължително близане). Прилага се предимно вътрешно.

4. Опиоидни агонист-антагонисти

Свързват се с опиоидните рецептори (предимно Мю и Капа), като предизвикват различно въздействие върху различните групи. Разделят се на две подгрупи. Първата група, включваща буторфанол, налбуфин, пентазоцин, притежава висока афинитет спрямо Мю рецепторите. Тя предизвиква тяхното окупиране, но не ги стимулира. В същото време има висок афинитет и относително слаба активност спрямо Капа рецептори.

Други като бупренорфин притежават висок афинитет спрямо Мю рецептори, но са само частични агонисти. Те предизвикват дозозависима аналгезия, която е по-слабо проявена в сравнение с предизвикана от чисти агонисти. Бупренорфин има висок афинитет към Мю рецепторите и пречи на свързването им с чисти агонсти.

Поради ефекта им върху Мю и Капа рецепторите те предизвикват аналгезия и се прилагат най-често като такива. Освен това те възстановяват потиснатото дишане под въздействието на чисти Мю агонисти. Те имат предимство поради възстановяването на дишането без да елиминират аналгезията.

Пентазоцин Антагонист спрямо Капа и Делта рецептори и по-слаб антагонист на Мю рецептори. Притежава около половината от активността на морфин.

Буторфанол е подобен на пентазоцин, но притежава значително по-висока аналгетична активност. Той повлиява като агонист Капа и Делта рецепторите, но по отношение на Мю рецепторите се проявява като антагонист. Стимулира и сигма рецепторите. Проявява ясно изразена аналгезия която не е пряко зависима от дозата. Характерна е оптимална аналгетична доза. По-нататъшното повишаване на дозата не е свързано със съответно повишаване на ефекта. Повишаването на дозата не води и до съответстваща респираторна депресия. Буторфанол се метаболизира в черния дроб и метаболитите му се отделят с урината. Прилага се като антидот на морфин и оксиморфон. Приложението му след тях води до възстановяване на дишането и премахване на седирането, като се запазва аналгезията. Самият той се прилага като мощен аналгетик и като противокашлично средство при кучета.

Бупренорфин е продукт на опиума. Притежава по-висока активност като аналгетик от морфин. По отношение на Мю рецепторите той е частичен агонист. Може да прояви антагонистичен ефект поради изместване на чисти агонисти от свързването им с Мю рецепторите. Проявява продължителен ефект в сравнение с други опиоиди (до 8 часа).

5. Изохинолинови производни

Природните лекарствени вещества от тази група се получават от опиум, но не въздействат върху опиоидните рецептори. Част от синтетичните представители са различни от изохинолиновите производни, но имат подобно на папаверин миотропно спазмолитично влияние.

Папаверин се получава от опиум. Оказва слабо локално анестетично действие. Аналгетичният му ефект също е слаб, но потенцириа този на морфин. Папаверин  отпуска чрез непосредствено въздействие гладката мускулатура на тръбестите органи – храносмилателния канал, жлъчните пътища, пикочните пътища, бронхите, кръвоносните съдове, матката и др., включително сфинктерите. Ефектът му при наличие на спазми е по-силен. Липсва ясно изразено видово различие. Притежава ниска токсичност. Във високи дози може да предизвика рефлекторна възбудимост, при вътрешно продължително приложение – запек. При бързо венозно приложение може да доведе до атрио-вентрикуларен блок, камерна асистолия. Прилага се при спастични състояния на гладкомускулни органи, при чревни колики, холелитиаза, нефролитиаза, начален аборт, спазми на кръвоносни съдове и др.

Дротаверин (Но-Шпа) действа подобно на папаверин, но 2-4 пъти по-силно върху гладкомускулните органи (храносмилателен канал, жлъчни пътища, матка, кръвоносни съдове). Прилага се при заболявания, свързани със спазми на гладката мускулатура – опасност от аборт, спазми на маточната шийка по време на раждане, остър тимпанит.

Денаверин Действието му е подобно на папаверина и проявено предимно спрямо матката – спазмолитично. Премахва контракции и спазми, предизвикани от предозиране на окситоцин.

Подобно действие притежават и спазмонал и демелверинов хидрохлорид.

Литература

Ветеринарномедицинска фармакология, 1996 г.

Автори: Д. Друмев, Р. Гахниян-Мирчева, Д. Пашов, Ст. Вангелов

Rang & Dale's Pharmacology

Автори: H. P. Rang, M. M. Dale, J. M. Ritter, R. J. Flower, G. Henderson